Cardiometabolic adaptation to O2 and nutrients
Title (trans.)
Adaptación cardiometabólica a O2 y nutrientesEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC)Date
2023-06-16Funded by
The support received from the following grants and fellowships has permitted the development of this PhD work: -FPI Severo Ochoa CNIC program (BES-2016-077635). -European Molecular Biology Organization (EMBO) Short-Term Fellowship Program (8826). -EFSD/Lilly European Diabetes Research Programme -Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (MINECO-FEDER SAF2016-79126-R) -Comunidad de Madrid (IMMUNOTHERCAN-CM S2010/BMD-2326 and B2017/BMD-3733) -Fundación Jesús Serra -Proyectos I+D+i 2019 - Modalidades «Retos Investigación» y «Generación de Conocimiento» funded by Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO-PID2019-104399RB-I00) -Proyectos de I+D de Generación de Conocimiento 2018 funded by Ministerio de Economía y Competitividad (PGC2018-097019-B-I00) -PreMed-Exp: PMP21/00057 -Carlos III Institute of Health-Fondo de Investigación Sanitaria grant PRB3 (PT17/0019/0003- ISCIII-SGEFI / ERDF, ProteoRed) -BBVA Foundation Leonardo Grants program for Researchers and Cultural Creators (Investigadores-BBVA-2017) -Fundación AECC (PROYE19047SABI)Subjects
Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 16-06-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-12-2024
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Cardiovascular diseases are the main cause of death worldwide. Adequate myocardial oxygen supply and nutrient availability are essential to maintain a proper cardiac function. Understanding cardiac responses to oxygen and nutrient shortage will give insight into the comprehension of cardiac pathophysiology. During the first weeks of postnatal heart development, cardiomyocytes undergo a major adaptive metabolic shift from glycolytic energy production to fatty acid oxidation. This metabolic change is contemporaneous to the upregulation and activation of the p38 and p38 stress-activated protein kinases in the heart. We demonstrate that p38/δ contribute to the early postnatal cardiac metabolic switch through inhibitory phosphorylation of glycogen synthase 1 (GYS1) and glycogen metabolism inactivation. Premature induction of p38/δ induces a deficit in cardiomyocyte fuel supply, leading to whole-body metabolic deregulation and maladaptive cardiac pathogenesis. Notably, the adverse effects of forced premature cardiac p38γ/ activation in neonate mice are prevented by maternal diet supplementation of fatty acids during pregnancy and lactation. These results suggest that diet interventions have a potential for treating human cardiac genetic diseases that affect heart metabolism.
Tissue, cellular and molecular adjustment to hypoxia elicits a great variety of responses. Still, how mitochondria, the main oxygen consumers in cells, sense oxygen and regulate the response to O2 deprivation is not fully understood. Hypoxia triggers mitochondrial complex I (CI) transition from an active to deactive form, which has been associated with several pathological scenarios. However, the molecular mechanism controlling this shift remains unknown. Here we show that mitochondrial protein methylation-controlled J protein (MCJ) is the first described endogenous regulator of this transition, and lack of this protein impairs the hypoxia-induced shift increasing the proportion of deactive complex I under normoxia. Thus, the mitochondrial hypoxic program is triggered, resulting in basal activation of the ROS/mTOR/HIF-1α axis in normoxic conditions, which exerts a cellular pre-conditioning that protects against chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension, at both cardiac and pulmonary level. Additionally, we demonstrated that by altering MCJ expression specifically in cardiomyocytes we are able to control the cardiac hypoxic response and function independently from the pulmonary phenotype.
In summary, this thesis contributes to the understanding of the early regulation of the cardiac metabolic postnatal switch and also sets MCJ as a new possible target for hypoxic related diseases like pulmonary hypertension El adecuado suministro de oxígeno y nutrientes es esencial para mantener una correcta función cardíaca. Siendo las enfermedades cardiovasculares la primera causa de muerte en el mundo, entender las respuestas cardiovasculares a la falta de oxígeno y nutrientes es fundamental para contribuir al conocimiento de la patofisiología cardíaca.
Durante las primeras semanas del desarrollo postnatal, los cardiomiocitos sufren un significativo cambio metabólico en el que dejan de utilizar la energía derivada de la glucólisis para comenzar a oxidar ácidos grasos. Este cambio metabólico ocurre simultáneamente a la expresión y activación de las quinasas activadas por estrés p38 y p38 en el corazón. En este trabajo demostramos que p38/ contribuyen al cambio metabólico postnatal a través de la fosforilación inhibitoria de la glucógeno sintasa 1 (GYS1) y la consecuente inactivación del metabolismo del glucógeno. La inducción temprana de p38/ induce un déficit energético a nivel de los cardiomiocitos que desencadena una desregulación metabólica sistémica y promueve la patogenia cardíaca. Sorprendentemente, los efectos adversos de la expresión prematura de p38/ en ratones neonatos puede prevenirse mediante la suplementación de ácidos grasos en la dieta materna durante la lactancia y la gestación. Estos resultados sugieren que las intervenciones nutricionales tienen el potencial de tratar desórdenes genéticos humanos que afecten el metabolismo cardíaco.
La adaptación tisular, celular y molecular a la hipoxia desencadena una amplia variedad de respuestas. Sin embargo, cómo la mitocondria, el principal consumidor de oxígeno en las células, percibe cambios en los niveles de oxígeno y regula la respuesta a la falta del mismo no es del todo entendida. La hipoxia promueve la transición del complejo I mitocondrial (CI) de su forma activa a la desactiva, la cual se asocia a diferentes escenarios patológicos. Sin embargo, el mecanismo molecular que controla esta transición se desconoce. En este trabajo demostramos que la proteína mitocondrial methylation-controlled J protein (MCJ) es el primer regulador endógeno de esta transición y que la carencia de esta proteína impide la transición activa-desactiva inducida por hipoxia, aumentando en normoxia la proporción de complejo I desactivo. En consecuencia, el programa hipóxico mitocondrial se desencadena resultando en la activación basal del eje ROS/mTOR/HIF-1α en normoxia que actúa como pre-acondicionamiento protegiendo contra la hipertensión pulmonar inducida por hypoxia, tanto a nivel cardíaco como pulmonar. Además, hemos demostrado que modificando la expresión de MCJ específicamente en cardiomiocitos somo capaces de controlar la respuesta y función cardíaca frente a hipoxia de forma independiente al fenotipo cardíaco
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Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Santamas Recchini, Ayélen Melina
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