Unraveling disease mechanisms, developing preclinical models and therapeutic approaches to target MCT8 deficiency

• Autores: Víctor Válcarcel Hernández
• Directores de la Tesis: Ana Cristina Guadaño Ferraz (dir. tes.), Soledad Bárez López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 149
• Títulos paralelos:
  • Desentrañando los mecanismos de la enfermedad,desarrollando modelos preclínicos y estrategias terapéuticas dirigidas a la deficiencia de MCT8
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Un paso esencial en la acción de las hormonas tiroideas (HT) en el sistema nervioso central es su transporte a través de las barreras cerebrales y de las membranas plasmáticas de sus células diana. Para ello las HT requieren de transportadores, entre los cuales solo el transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8) transporta específicamente HT. Mutaciones inactivantes en MCT8 dan lugar a una enfermedad rara ligada al cromosoma X llamada deficiencia de MCT8 o síndrome de Allan-Herndon-Dudley (SAHD). Los pacientes con SAHD presentan un abanico de graves alteraciones endocrinas y neurológicas. Estas últimas por el momento carecen de un tratamiento efectivo. Debido a la falta de tratamientos y a la complejidad del SAHD, es vital contar con modelos animales óptimos del SAHD para explorar sus mecanismos fisiopatológicos y posibles terapias. Los problemas en la mielinización son una de las características principales del SAHD, por ello en este trabajo hemos estudiado los mecanismos subyacentes a estas alteraciones en un modelo murino del SAHD, el ratón “knock out” (KO) para MCT8 y la desyodasa 2 (DIO2, Mct8/Dio2 KO). En este modelo observamos alteraciones permanentes en la mielinización junto con un desarrollo anormal del linaje oligodendroglial, con anomalías en la proliferación y en la maduración celular. La disminución del calibre axonal observada en estudios histopatológicos de un paciente deficiente de MCT8 junto con los problemas de diferenciación oligodendroglial son mecanismos subyacentes a las anomalías de mielinización en el SAHD. Se ha sugerido que alteraciones en la mielinización y en algunas poblaciones neurales, como las interneuronas, son potenciales dianas de reparación a través de la neurogliogénesis adulta. Por ello, estudiamos la capacidad neurogliogénica de la zona subventricular en los ratones Mct8/Dio2 KO, demostrando que este modelo presenta alteraciones en los procesos de compromiso, proliferación, migración y diferenciación de los progenitores neurogliales adultos. Por otro lado, debido a la falta de opciones terapéuticas para las alteraciones neurológicas y dada su temprana aparición, se ensayó la administración materno-fetal de los análogos de HT sobetirome y Sob-AM2 como terapia en ratones Mct8/Dio2 KO. La administración de Sob-AM2 incrementó la expresión de los genes diana de HT en cerebro, demostrando su capacidad para atravesar las barreras placentarias y ejercer efectos tiromiméticos en el feto. Finalmente, dadas las limitaciones que presentan los modelos disponibles del SAHD, se creó un un modelo de ratón avatar con la mutación P253L, descrita en pacientes. Mediante predicciones in-silico se propuso que esta mutación altera la estructura y capacidad de transporte de MCT8. Posteriormente se observó que estos ratones presentan defectos endocrinos, neurohistológicos y comportamentales compatibles con las alteraciones del SAHD. Esto convierte al ratón P253L en un modelo idóneo para estudiar la fisiopatología del SAHD y realizar estudios preclínicos. En conjunto, este trabajo busca avanzar en la búsqueda de un tratamiento para el SAHD, arrojando luz sobre sus mecanismos, caracterizando un nuevo modelo y una posible estrategia terapéutica para la enfermedad

  • English

    An essential step for thyroid hormone (TH) action in the central nervous system is the transport of THs across the brain barriers and the plasma membrane of target cells. For this, TH require transporters, among which, only the monocarboxylate transporter 8 (MCT8) is specific for THs. Inactivating mutations in MCT8 lead to an X-linked rare disease named MCT8 deficiency or Allan-Herndon-Dudley Syndrome (AHDS). Patients exhibit a spectrum of severe endocrine and neurological alterations, and no effective treatment for the neurological symptoms has been developed yet. Due to its complexity and the lack of effective treatment, an optimal mammalian model is crucial to explore the pathophysiological mechanisms and potential therapies. As one of the main hallmarks of the disease are myelination impairments, the mechanisms underlying these alterations were studied in a murine model of AHDS, mice lacking MCT8 and deiodinase type 2 (DIO2, Mct8/Dio2 KO). Permanent myelination defects concomitant with abnormal oligodendroglial development, both in proliferation and maturation, were found in this model. The greater proportion of small-caliber axons found in histopathological samples from an MCT8-deficient patient and the differentiation impairments in oligodendrocyte precursor cells were suggested as potential mechanisms underlying AHDS myelination defects. Alterations in myelination as well as in some neuronal populations, such as interneurons, have been previously suggested as potential targets for adult neurogliogenesis-mediated repair. For this reason, adult neurogliogenesis in the subventricular zone was studied in Mct8/Dio2 KO mice showing that this model exhibits altered cell lineage commitment, and aberrant proliferation, migration, and differentiation in adult neuroglial progenitors. In addition, due to the lack of therapeutic options for the neurological alterations of the disease and their early onset, Mct8/Dio2 KO mice were used to test maternal-fetal administration of TH analogs sobetirome and Sob-AM2 as potential therapeutic options. Sob-AM2 administration was able to successfully increase cerebral TH-target genes expression, proving its ability to cross the placental barriers and exert thyromimetic effects in the fetal brain in the absence of MCT8. Finally, given the existent limitations in the current models for AHDS, an avatar mouse model carrying the P253L mutation, described in MCT8-deficient patients, was generated. Through in-silico predictions it was proposed that this mutation alters MCT8 structure and transport ability. Subsequently, it was observed that these mice show endocrine, neurohistological and behavioral defects compatible with the AHDS alterations, indicating that they are an ideal model to study the pathophysiology of AHDS and to perform preclinical studies. Altogether, this work seeks to advance in the search of a treatment for AHDS, unraveling its mechanisms, characterizing a new model and a potential therapeutic strategy for the disease