De la patogénesis al tratamiento de la diabetes tipo 2. El paradigma de la rata GK

• Autores: Bernard Portha
• Localización: Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia, ISSN-e 1697-4298, ISSN 0034-0618, Nº. 4 3, 2007, págs. 763-784
• Idioma: español
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• Resumen
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    Ahora que la reducción de la masa de la célula beta ha sido claramente establecida en humanos con diabetes mellitas tipo 2 (T2D), el debate se focaliza sobre los posibles mecanismos responsables de un microambiente anormal en el islote, del decrecido número de células beta, del alterado funcionamiento de ellas y de sus etiologías multifactoriales. Las eficaces informaciones proporcionadas por la rata Goto-Kakizaki (línea GK), uno de los mejor caracterizados modelos animales de T2D espontánea, están siendo revisadas para tales fines. Nosotros proponemos que la defectuosa masa y función de la célula beta en el modelo GK reflejan unas interacciones complejas de tres vertientes patogénicas: i) varios loci que contienen genes responsables de algunos indicios diabéticos (pero no de decrecida masa de célula beta); ii) daño metabólico gestacional que induce un programa de páncreas endocrino (decrecida neogénesis de célula beta), lo cual es transmitido a la próxima generación, y iii) secundaria (adquirida) pérdida de diferenciación de célula beta debida a una exposición crónica a hiperglucemia (glucotoxicidad). Un mensaje importante es que los determinantes «heredables» de T2D no descansan simplemente sobre factores genéticos, sino probablemente envuelven respuestas epigenéticas transgeneracionales. Finalmente, estudios de nuestro grupo han mostrado que el uso farmacológico de agonistas del receptor de GLP-1 in vivo, en el periodo de prediabetes de ratas GK, inducían regeneración de célula beta, a través de la activación de la replicación y neogénesis de célula beta y de esta forma prevenían el desarrollo de hiperglucemia. Esto sugiere una nueva aplicación del receptor agonista de GLP-1 para la prevención de diabetes humana por el tratamiento con éste, durante el periodo prediabético, a individuos de riesgo. Como nosotros mostramos, también, que el GLP-1 restaura de forma acusada la sensibilidad a la glucosa de la célula beta GK, los agonistas del receptor de GLP-1 vuelven a ser una herramienta atractiva para el tratamiento del decrecimiento de la masa funcionante de la célula beta lo cual es encontrada en T2D.

  • English

    Now that the reduction in beta-mass has been clearly established in humans with type 2 diabetes mellitus (T2D), the debate focuses on the possible mechanisms responsible for abnormal islet microenvironment, decreased beta-cell number and impaired beta-cell function, and their multifactorial aetiologies. The informations available in the Goto-Kakizaki (GK/Par line) rat, one of the best characterized animal models of spontaneous T2D, are reviewed in such a perspective. We propose that the defective beta-cell mass and function in the GK/Par model reflects the complex interactions of three pathogenic players: i) several independent loci containing genes responsible for some diabetic traits (but not decreased beta-cell mass); (ii) gestational metabolic impairment inducing a programming of endocrine pancreas (decreased beta-cell neogenesis) which is transmitted to the next generation; and (iii) secondary (acquired) loss of beta-cell differentiation due to chronic exposure to hyperglycaemia (glucotoxicity). An important message is that the «heritable» determinants of T2D do not simply rely on genetic factors, but probably involve transgenerational epigenetic responses. Finally, studies from our group have shown that pharmacological use of GLP-1 receptor agonist in vivo during the GK prediabetes period, induced beta-cell regeneration through activation of beta-cell replication and neogenesis, and doing so prevented the development of hyperglycaemia. This suggests a novel application of GLP-1 receptor agonists to the prevention of human diabetes by treatment of at risk individuals during the prediabetic period. Since we also demonstrated that GLP-1 acutely restores the glucose competence of the GK beta-cell, GLP-1 receptor agonists turn to be very attractive tools for the treatment of the decreased beta-cell functioning mass as encountered in T2D.