Síntesis y caracterización de derivados de alfa-metil-alfa-arilglicinas con posible actividad antagonista en los receptores metabotrópicos del ácido glutámico

• Autores: Nydia Badillo Sampedro, Elisabet Pires Ezquerra, Mª Pilar López Ram de Viu
• Localización: Kalium: revista de Ingeniería Industrial de la Escuela Universitaria Politécnica de Huesca, ISSN 1132-8096, Nº. 9, 2008, págs. 29-30
• Idioma: español
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• Resumen

  • El desarrollo y aplicación de nuevas metodologías que permitan preparar derivados de aminoácidos estructuralmente diferentes a los aminoácidos proteinogénicos es un campo de la química orgánica de gran importancia, sobre todo si dichos aminoácidos constituyen las fuentes de nuevos agentes terapéuticos. Este es el caso de los derivados de las alfa-alquil-alfa-arilglicinas, compuestos muy interesantes para el estudio de los receptores metabotrópicos del glutámico que determinan el funcionamiento del sistema nervioso central.

    Es en esta marco en el que se desarrolla el presente proyecto abordando la síntesis de derivados de alfa-metil-alfa-arilglicinas utilizando una vía sintéticas poco explorada. Así, partiendo de distintos grupos de partida se llevará a cabo toda la ruta sintética hasta llegar a los correspondientes aminoácidos, que incluye la reacción de Friedel-Crafts como primera etapa, la transformación de unos grupos funcionales en otros en aquellos casos en que sea necesario para ampliar el número de aminoácidos sintetizados, y la hidrólisis final de los grupos protectores para obtener los aminoácidos finales.

    La actividad biológica de muchos fármacos está relacionada con la presencia de la quiralidad, y es frecuente encontrar distintos valores de actividad para cada uno de los enantiómeros, por lo que en este proyecto se tratará de poner a punto una separación de las alfa-metil-alfa-arilglicinas racémicas obtenidas mediante HPLC empleando fases estacionarias quirales.

    Así y tal como se ha expresado anteriormente, se ha abordado la síntesis de derivados de estas alfa-metil-alfa-arilglicinas en cuatro etapas; la primera es la síntesis del aducto mediante reacción de Friedel-Crafts a partir de la reacción entre el alcohol de partida y el equilante del catión alfa-metilglina, una segunda etapa consiste en la transformación del alcohol en un grupo triflato, una tercera, la sustitución de este grupo triflato por el éster etílico y finalmente, una cuarta etapa que es la hidrólisis del éster etílico para la eliminación de los grupos protectores y así llegar satisfactoriamente al aminoácido deseado.

    De los cinco fenoles de partida ensayado se ha conseguido desarrollar con éxito la anterior ruta sintética para tres de ellos (fenol, o-hidroxifenol y o-metoxifenol), llegando hasta los aminoácidos correspondientes.

    Para los otros dos (0-hidroxibenzonitrilo y o, o-ditertbutilfenol) la anterior ruta sintética no resultó apropiada. En el primer caso la racción de Friedel-Craft no tienen lugar y en el segundo caso la presencia de los grupos tertbutilos impide posteriores pasos de reacción.

    Para los tres productos que se obtuvieron favorablemente (feno,o-hidroxifenol y o-metoxienol), se ha desarrollado también métodos de HPLC analítica con fases estacionarias quirales para la separación de los enantiómeros de los productos en las distintas etapas de las reacciones.

    En el cado del derivado de fenol, alfa-metil-alfa-(4-carboxifenil)glicina, se realizó con éxito también la separación preparativa y la caracterización de los dos enantiómeros aunque no se llegó a la asignación final de configuración absoluta.

    Así, en conclusión se ha comprobado la versatilidad de la ruta sintética diseñada para la producción de varios derivados de alfa-metil-alfa-(4-carboxifenil)glicina con posible actividad biológica.