Resumen de Reporte de una nueva mutación (Val748Leu) asociada con miocardiopatía hipertrófica ubicada en el dominio C5 de la proteína-C de unión a la miosina cardíaca (cMyBP-C)

Rosalva Rodríguez, Ricardo Soto, Andrea Lacruz, Yoyna Rivas, Yris Flores, Marinela Falcone, Lorenzo Álamo, Raúl Padrón

• español

  La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad cardíaca primaria, caracterizada principalmente por una hipertrofia del ventrículo izquierdo, cuya consecuencia más grave es la muerte súbita. Se ha asociado con mutaciones en proteínas del sarcómero, siendo las mayormente afectadas la β-miosina cardíaca y la proteína-C de unión a la miosina cardíaca (cMyBP-C).

  Hasta ahora, en Venezuela solo se ha realizado el diagnóstico clínico de la MCH, por lo cual decidimos realizar su estudio a nivel genético. En colaboración con la Asociación Cardiovascular Centro Occidental (ASCARDIO) se analizaron muestras de sangre de pacientes habitantes del estado Lara, Venezuela, diagnosticados clínicamente con MCH. De cada paciente y control, previo su consentimiento informado, se aisló el ADN genómico, se amplifica ron por PCR los exones que conforman tres de los genes asociados con casos genéticos de MCH (MYBPC3, MYH7, MYL2) y se secuenciaron a fin de detectar posibles mutaciones. Se encontró una nueva mutación: una sustitución G>C (Val748Leu) en el exón 24 del gen MYBPC3. Utilizando la estructura atómica del dominio central C5 (PDB 1GXE) de la isoforma cardíaca humana de cMyBP-C, se ubicó esta mutación en la cadena F del dominio C5 de cMyBP-C. Esta ubicación pudiera específicamente afectar la formación del contacto FG, el cual es considerado como el paso inicial en el plegamiento del dominio C5. En consecuencia, proponemos que la alteración de dicho plegamiento pudiera estar asociada con la MCH, contribuyendo al fenotipo clínico observado.

• português

  A miocardiopatia hipertrófica (MCH) é uma enfermidade cardíaca primária, caracterizada principalmente por uma hipertrofia do ventrículo esquerdo, cuja consequência mais grave é a morte súbita. Tem se associado com mutações em proteínas do sarcômero, sendo as principais afetadas a β-miosina cardíaca e a proteína-C de união à miosina cardíaca (cMyBP-C). Até agora, na Venezuela somente tem sido realizado o diagnóstico clínico da MCH, pelo qual decidimos realizar seu estudo a ní- vel genético. Em colaboração com a Associação Cardiovascular Centro Ocidental (ASCARDIO) se analisaram amostras de sangue de pacientes moradores do estado Lara, Venezuela, diagnosticados clinicamente com MCH. De cada paciente e controle, prévio consentimento informado, se isolou o DNA genômico, se amplificaram por PCR os éxons que conformam três dos genes associados a casos genéticos de MCH (MYBPC3, MYH7, MYL2) e se sequenciaram a fim de detectar possíveis mutações. Encontrou-se uma nova mutação: uma substituição G>C (Val748Leu) no éxon 24 do gene MYBPC3. Utilizando a estrutura atômica do domínio central C5 (PDB 1GXE) da isoforma cardíaca humana de cMyBP-C, se localizou esta mutação na cadeia F do domínio C5 de cMyBP-C. Esta localização poderia especificamente afetar a formação do contato FG, o qual é considerado como o passo inicial para formação de pregas do domínio C5. Em consequência, propomos que a alteração de dita formação de pregas pudera estar associada com a MCH, contribuindo ao fenótipo clínico observado.

• English

  Hypertophic miocardiopathy (HMC) is a primary hearth disease mainly characterized by left ventricle hypertrophy, its most serious consequence being sudden death. It has been associated to sarcomeric protein mutations, cardiac β-myosin and the cardiac myosin binding protein-C (cMyBP-C) being the most affected. Since until now, only clinical diagnostic of HCM has been performed in Venezuela, it was decided to study it at the genetic level. In collaboration with the Asociación Cardiovascular Centro Occidental (ASCARDIO), blood samples from clinically diagnosed HCM patients living in Lara state, Venezuela, were analyzed. Following informed consent, genomic DNA was isolated from each patient and control, the exons that conform three of ther genes associated with HCM (MYBPC3, MYH7, MYL2) were amplified by PCR and sequenced to detect possible mutations. A new mutation found: a substitution G>C (Val748Leu) in exon 24 of the MYBPC3 gene. Utilizing the atomic structure of the central C5 (PDB 1GXE) domain of the human cardiac isoform of cMyBP-C, the mutation was localized in the F chain of the C5 domain of cMyBP-C. This location could specifically affect the establishment of the FG contact, which is considered as the initial step in the C5 domain folding. Therefore, we propose that the alteration of such folding could be associated with HCM, contributing to the observed clinical phenotype.