Resumen de Papel de los inhibidores de la PARP en cáncer de ovario

Antonio Casado Herráez, N. Vidal Cassinello, A. Manzano

• español

  Los inhibidores de la PARP son actualmente los agentes dirigidos a dianas terapéuticas más prometedores en cáncer de ovario. La evidencia y conocimiento actual sugieren con intensidad que estos agentes tendrán una importante influencia en el manejo del cáncer de ovario. Las enzimas PARP 1 y 2 regulan la reparación del DNA y mantienen la estabilidad genómica en las células. Las enzimas PARP median la reparación de las roturas de cadena única del DNA a través del sistema de reparación de escisión de bases. Los genes BRCA-1 y BRCA-2 son cruciales para la vía de reparación homologa. La inhibición de la actividad enzimática de las PARP en presencia de una mutación deletérea en los genes BRCA puede resultar en muerte celular a través del proceso conocido como letalidad sintética. La inhibición de la reparación del DNA mediante el uso de inhibidores de la PARP potencia el daño causado al DNA por la quimioterapia. Se ha demostrado que mutaciones germinales o somáticas en los genes de la vía de la reparación homologa del DNA se asocian a una importante mejoría de la sensibilidad a platino y una supervivencia mayor. Esta mejor evolución podría también aplicarse a mutaciones germinales o somáticas en genes distintos a BRCA-1/2 de la vía de reparación homóloga del DNA. Además de los carcinomas seroso-papilares de alto grado, en los cuales deficiencias en la recombinación homóloga (HRD) son frecuentemente encontradas, en las histologías no serosas parece haber un número similar de alteraciones genéticas en la vía de reparación de la recombinación homóloga del DNA. Olaparib ha sido el inhibidor de la PARP más extensamente estudiado hasta el momento y ha sido el primer inhibidor de la PARP aprobado para su uso comercial en cáncer de ovario por las agencias, tanto la EMA como la FDA. Los actuales estudios fase III están investigando el uso de olaparib como terapia de mantenimiento en enfermas recurrentes platino-sensibles así como en enfermas recientemente diagnosticadas de cáncer de ovario tras quimioterapia de primera línea basada en platino.

  Otras áreas de interés son el uso de olaparib en monoterapia en enfermas recurrentes con mutaciones germinales o somáticas en BRCA-1/2 y estudios en los que olaparib es combinado con quimioterapia y/o nuevos agentes de diana molecular.

  Además de olaparib, hay un número de inhibidores de la PARP en estadio muy avanzado de desarrollo, como niraparib, rucaparib y veliparib. Talazoparib o CEP-9722 están aún en un estado menos avanzado de desarrollo clínico. Rucaparib ha sido también recientemente aprobado por la FDA. Estudios importantes de fase II y III han sido recientemente comunicados y serán revisados en este manuscrito de revisión junto con la evidencia actual disponible de los inhibidores de la PARP en cáncer de ovario. Los estudios actualmente en marcha y las posibles combinaciones con otros agentes de diana molecular serán también brevemente descritos. Serán necesarias futuras investigaciones para establecer el papel de los inhibidores de la PARP en enfermas platino-resistentes así como en histologías no serosas.

• English

  PARP inhibitors are currently the most promising new class of targeted agents in ovarian cancer and current evidence strongly suggests that these agents will have an important impact on the management of this disease. PARP 1 and 2 enzymes regulate DNA damage repair and maintain genomic stability in cells. PARP mediates DNA single-strand break repair through the base excision repair pathway. BRCA-1 and BRCA-2 proteins are vital for homologous recombination. Inhibition of PARP activity in the presence of deletereous mutation in the BRCA genes can result in tumor cell death through the process of synthetic lethality. Inhibition of DNA repair by PARP inhibitors potentiates DNA damage caused by chemotherapy.

  It has been demonstrated that germline and somatic mutations in homologous recombination DNA repair genes are associated with significantly improved platinum sensitivity and overall survival. These better outcomes may also apply to germline and somatic mutations in homologous recombination genes other than BRCA1 and BRCA2. In addition to high-grade serous ovarian carcinomas in which homologous recombination deficiency (HRD) is commonly found, homologous recombination gene mutations seem to be equally common in carcinomas with nonserous histologies.

  Olaparib has undergone the most extensive clinical research program so far, and has been the first PARP inhibitor granted commercial rights by the European Medicines Agency (EMA) and the FDA in USA. Current phase III studies are investigating the use of olaparib as a maintenance treatment in recurrent, platinum-sensitive population of patientes as well as after platinum-based chemotherapy for women with newly diagnosed ovarian cancer. Other areas of research are monotherapy for recurrent ovarian cancer in women with germinal or somatic mutations in BRCA-1/2 genes and studies in which olaparib is combined with chemotherapy and or other targeted agents.

  In addition to olaparib, there are a number of other PARP inhibitors in very advanced stage of development in ovarian cancer including niraparib, rucaparib, and veliparib. Talazoparib or CEP-9722 are still in a rather early stage of development.

  Rucaparib has also been recently approved by the FDA. Important phase II and phase III data have recently been communicated and these will also be reviewed in this overview along with current evidence available for PARP inhibitors in ovarian cancer. Ongoing clinical trials and possible combinations with other targeted agents will also be briefly described. Future research will be needed to establish the role of PARP inhibitors in platin-resistant ovarian cancer patients as well as in nonserous histologies.