La insulina es una hormona polipeptídica, anabolizante que ejerce un efecto pleotrópico, el cual es mediado por un receptor (IR) de membrana con actividad de tirosina quinasa. IR es un tetrámero, α2β2, el cual presenta una estructura modular; un dominio extracelular formado por la totalidad de las subunidades α, las cuales están glicosiladas, y una pequeña proporción de la subunidades β, esta última se continua con un segmento incluido en la membrana plasmática seguido luego por el dominio citoplasmático. En el dominio extracelular se encuentran los sitios de unión a la insulina y en el dominio citoplasmático radica la actividad de tirosina quinasa. Cuando IR se une al ligando se promueve la autofosforilación del receptor y la fosforilación de substratos específicos de IR (IRS por sus siglas en inglés) iniciándose redes de señalización. Se postula la existencia de tres “nódulos” críticos en la señalización intracelular de la insulina a saber: IR e IRS, la fosfatidilinisitol 3-quinasa (PI3K por sus siglas en inglés) y la proteína quinasa B (AKT/PKB por sus siglas en inglés). Luego de la autofosforilación de IR y la fosforilación de IRS se generan tres diferentes vías de señalización: La de Raf/Ras/MEK/ MAPK, la de PI3K y la alterna que involucra CAP-APS-Cbl-TC10-aPKC; las dos últimas vías están relacionadas con la translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4 por sus siglas en inglés) del citosol a la membrana plasmática con el consecuente incremento de la captación de glucosa por músculo y tejido adiposo. La primera vía está relacionada con la regulación de la expresión genética. También se discute algunos aspectos de la finalización de la señal de la insulina tales como la defosforilación de IR e IRS por tirosina fosfatasas y su fosforilación en serinas/treoninas, defosforilación de otras quinasas fosforiladas en serina/treonina, la hidrolisis del fosfatidilinositol 3 fosfato (PIP3 por sus siglas en inglés) y por último la internalización y degradación de IR e insulina.
Insulin is a polypeptidic, anabolic hormone that exerts a pleotropic effect, which is mediated by a membrane receptor (IR) with tyrosine kinase activity. IR is a tetramer, α2β2, which has a modular structure; an extracellular domain consists of all α subunits, which are glycosylated and a small proportion of β subunits, the latter being continued with a segment included in the plasma membrane followed by the cytoplasmic domain. In the extracellular domain are the sites of insulin binding and in the cytoplasmic domain lies the activity of tyrosine kinase. When IR binds to the ligand, the receptor is auto phosphorylated and it phosphorylates the IR-specific substrates (IRS) initiating signaling networks. The existences of three critical “nodules” in the intracellular signaling of insulin are postulated, namely: IR and IRS, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and protein kinase B (AKT / PKB). After auto phosphorylation of IR and phosphorylation of IRS, three different signaling pathways are generated: The Raf / Ras / MEK / MAPK, the PI3K and the alternative, involving CAP-APS-Cbl-TC10-aPKC, the last two pathways are related to the translocation of the glucose transporter 4 (GLUT4) from the cytosol to the plasma membrane with the consequent increase of glucose uptake by muscle and adipose tissue. The first pathway is related to the regulation of genetic expression. We also discuss some aspects of the end of the insulin signal such as the dephosphorylation of IR and IRS by tyrosine phosphatases and their serine/threonine phosphorylation, dephosphorylation of other serine/threonine phosphorylated kinases, hydrolysis of phosphatidylinositol 3 phosphate (PIP3) and finally the internalization and degradation of IR and insulin.
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