Resumen de Mitochondrial ROS and mtDNA fragments inside nuclear DNA as a main effector of ageing: the "cell aging regulation system”

Gustavo Barja de Quiroga Losada

• español

  Se revisa la teoría del envejecimiento por radicales libres de origen mitocondrial (MFRTA) como parte del Sistema de Regulación Celular del Envejecimiento (CARS). Cualquier teoría del envejecimiento debe explicar porqué las especies animales envejecen a velocidades tan diferentes. Solo dos parámetros conocidos correlacionan con la longevidad de las especies en el sentido correcto: la producción mitocondrial de radicales de oxígeno (mitROSp) y el grado de insaturación de los ácidos grasos de las membranas celulares. Ambos están disminuidos en las especies longevas. La restricción calórica, de proteínas, o de metionina, y la rapamicina, que aumentan la longevidad, también disminuyen la mitROSp y la fuga % de radicales libres en el complejo I y el daño oxidativo al ADNmt. Esto puede aumentar la longevidad disminuyendo la acumulación de fragmentos del ADNmt dentro del ADN nuclear con la edad, lo cual revitaliza la MFRTA. El descenso en mitROSp durante la restricción calórica se debe sólo a la restricción de metionina, y ocurre en el dominio de membrana del complejo I. La mitROSp, el grado de insaturación de los ácidos grasos, y la autofagocitosis son los tres efectores de envejecimiento conocidos dependientes del programa genético pro-envejecimiento (PAP, que es parte del CARS). El PAP responde a proteínas de señalización celular en función de la disponibilidad de nutrientes y hormonas en los medios ambiente e interno. Este programa, aunque con más clusters génicos del envejecimiento implicados, y con diferente intensidad efectora, podría ser responsable de la regulación de la longevidad de las distintas especies animales.

• English

  The updated mitochondrial free radical theory of aging (MFRTA) is reviewed as part of the cell aging regulatory system (CARS). Any valid theory of aging should explain why different animal species age at so different rates. Only two known parameters correlate with species longevity in the right sense: the mitochondrial rate of reactive oxygen species production (mitROSp) and the degree of fatty acid unsaturation of tissue membranes calculated as the double bond index (DBI). Both are low in long-lived animals. Dietary restriction (DR), which increases longevity, also decreases mitROSp and % free radical leak (FRL) at complex I and oxidative damage to mtDNA. This can increase longevity by decreasing mtDNA fragments accumulation inside nuclear DNA which revitalizes MFRTA. Lowered mitROSp and FRL at complex I also occurs during protein or methionine restriction, and rapamycin treatment (which also increases longevity). The decrease in mitROSp during DR (dietary restriction) is due to restriction of a single substance, methionine, and occurs at the matrix domain of complex I. This updated MFRTA focuses on low mitROSp and low sensitivity of membranes to oxidation in long-lived animals. The three best known aging effectors of the genetic Aging Program of aerobic tissues are mitROSp, membrane fatty acid unsaturation, and autophagy. This program reacts to cytoplasmic signaling proteins, influenced by nutrients, drugs and hormones, varying the activity of the mitROSp and macroautophagy aging effectors. An analogous program, although with additional gene clusters of aging involved, and different output activity, can determine longevity in different animal species.