Variantes de un solo nucleótido asociadas con la hipercolesterolemia poligénica en familias diagnosticadas de hipercolesterolemia familiar

• Itziar Lamiquiz-Moneo ^[1] ; María Rosario Pérez-Ruiz ^[1] ; Estíbaliz Jarauta ^[1] ; María Teresa Tejedor ^[2] ; Ana M. Bea ^[1] ; Rocío Mateo-Gallego ^[1] ; Sofía Pérez-Calahorra ^[1] ; Lucía Baila-Rueda ^[1] ; Victoria Marco-Benedí ^[1] ; Isabel de Castro-Orós ^[1] ; Ana Cenarro ^[1] ; Fernando Civeira ^[1]
  1. [1] Hospital Miguel Servet

     Hospital Miguel Servet

     Zaragoza, España

     
  2. [2] Universidad de Zaragoza

     Universidad de Zaragoza

     Zaragoza, España

     
• Localización: Revista española de cardiología, ISSN 0300-8932, Vol. 71, Nº. 5, 2018, págs. 351-356
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Single Nucleotide Variants Associated With Polygenic Hypercholesterolemia in Families Diagnosed Clinically With Familial Hypercholesterolemia
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  • español

    Introducción y objetivos Aproximadamente un 20-40% de los casos de hipercolesterolemia familiar diagnosticada no muestran mutación causal en los genes candidatos, por lo que algunos de estos casos pueden tener un origen poligénico. Se han identificado diferentes variantes genéticas de un solo nucleótido que ayudan a diferenciar las hipercolesterolemias poligénicas de las monogénicas. El objetivo es estudiar la contribución de dichas variantes a la concentración de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en probandos con hipercolesterolemia genética sin mutación en genes candidatos (hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar) y establecer el valor de una puntuación genética basada en las frecuencias de dichas variantes de un solo nucleótido en el cribado en cascada de sus familiares.

    Métodos Se reclutó a 49 familias con hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar (294 sujetos) y se calculó la puntuación genética derivada de las variantes de un solo nucleótido de los genes SORT1, APOB, ABCG8, APOE y LDLR más la concentración plasmática de lipoproteína(a).

    Resultados Los alelos de riesgo en SORT1, ABCG8, APOE y LDLR presentaron mayor frecuencia en los consanguíneos que en el proyecto 1.000 Genomas, con diferencia estadísticamente significativa. La contribución de la puntuación genética a la concentración plasmática de cLDL fue significativamente mayor en los sujetos afectados de hipercolesterolemia que en los de control (p = 0,048). El porcentaje de la variación de cLDL explicado por la puntuación fue del 3,1%, que aumentó al 6,9% seleccionando a las familias con puntuación genética más alta en el probando.

    Conclusiones Las familias con hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar concentran los alelos de riesgo de cLDL alto. Su contribución varía mucho entre las familias, lo que indica la complejidad y la heterogeneidad de estas formas de hipercolesterolemia. La puntuación genética explica un pequeño porcentaje del cLDL, lo que limita su uso diagnóstico.

  • English

    Introduction and objectives Approximately 20% to 40% of clinically defined familial hypercholesterolemia cases do not show a causative mutation in candidate genes, and some of them may have a polygenic origin. A cholesterol gene risk score for the diagnosis of polygenic hypercholesterolemia has been demonstrated to be valuable to differentiate polygenic and monogenic hypercholesterolemia. The aim of this study was to determine the contribution to low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) of the single nucleotide variants associated with polygenic hypercholesterolemia in probands with genetic hypercholesterolemia without mutations in candidate genes (nonfamilial hypercholesterolemia genetic hypercholesterolemia) and the genetic score in cascade screening in their family members.

    Methods We recruited 49 nonfamilial hypercholesterolemia genetic hypercholesterolemia families (294 participants) and calculated cholesterol gene scores, derived from single nucleotide variants in SORT1, APOB, ABCG8, APOE and LDLR and lipoprotein(a) plasma concentration.

    Results Risk alleles in SORT1, ABCG8, APOE, and LDLR showed a statistically significantly higher frequency in blood relatives than in the 1000 Genomes Project. However, there were no differences between affected and nonaffected members. The contribution of the cholesterol gene score to LDL-C was significantly higher in affected than in nonaffected participants (P = .048). The percentage of the LDL-C variation explained by the score was 3.1%, and this percentage increased to 6.9% in those families with the highest genetic score in the proband.

    Conclusions Nonfamilial hypercholesterolemia genetic hypercholesterolemia families concentrate risk alleles for high LDL-C. Their contribution varies greatly among families, indicating the complexity and heterogeneity of these forms of hypercholesterolemias. The gene score explains a small percentage of LDL-C, which limits its use in diagnosis.