Resumen de Efecto del inhibidor de amida hidrolasa de ácidos grasos en el daño neuronal dopaminérgico inducido por MPTP

Juan Manuel Viveros Paredes, R. E. González Castañeda, A. Escalante Castañeda, A.R. Tejeda Martínez, F. Castañeda Achutiguí, Mario Eduardo Flores Soto

• español

  Introducción La enfermedad de Parkinson) es un desorden neurodegenerativo caracterizado por problemas de equilibro, rigidez muscular y lentitud para realizar movimiento, debido a la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta (SNpc) y la reducción de los niveles de dopamina. Se sabe que el sistema endocannabinoide modula el funcionamiento de la vía nigroestriatal, a través de ligandos endógenos como anandamida (AEA), que es hidrolizado por la hidrolasa amida de ácidos grasos (FAAH). El objetivo de este trabajo consiste en aumentar los niveles de AEA, a través de la inhibición de FAAH por URB-597 y evaluar la modulación que ejerce AEA en la muerte neuronal dopaminérgica inducida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP).

  Métodos Se incluyeron 4 grupos experimentales con una n=6, el primero fue el grupo control sin tratamiento, un grupo al cual se le administró (0,2mg/kg) URB-597 cada 3.er día durante 30 días, un grupo tratado con MPTP (30mg/kg) por 5 días y un grupo inyectado con URB-597+MPTP. Tres días después de la última administración de los grupos experimentales, se llevó a cabo la aplicación de los siguientes paradigmas conductuales: prueba de la barra vertical, barra inclinada y longitud de la zancada para comparar la coordinación motriz. Posteriormente, se analizó la inmunorreactividad de las células dopaminérgicas y de microglía en SNpc y cuerpo estriado (CE).

  Resultados Los resultados muestran que el grupo tratado con URB-597 previo a la administración de MPTP, presentó un mejor desempeño en la realización de las pruebas conductuales comparados con los ratones que recibieron la administración de MPTP. Los hallazgos del análisis inmunohistoquímico de las células dopaminérgicas muestran que el grupo tratado con MPTP presenta una disminución en el número de células y fibras dopaminérgicas tanto en la SNpc y CE. En los animales tratados con URB-597 previo a la administración de MPTP se observó un aumento en la inmunorreactividad de tirosina hidroxilasa en comparación al grupo tratado con MPTP. Con respecto a la inmunorreactividad de las células de microglía, el grupo tratado con MPTP presentó una mayor inmunorreactividad a Iba-1 en el CE y la SNpc comparado con el grupo tratado con URB-597 previo a la administración de MPTP.

  Conclusión Los resultados obtenidos muestran que el URB-597 genera un efecto protector, al inhibir la muerte neuronal dopaminérgica, y disminución en la inmunorreactividad microglial y una mejora en las alteraciones motoras causadas por MPTP.

• English

  Introduction Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterised by balance problems, muscle rigidity, and slow movement due to low dopamine levels and loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc). The endocannabinoid system is known to modulate the nigrostriatal pathway through endogenous ligands such as anandamide (AEA), which is hydrolysed by fatty acid amide hydrolase (FAAH). The purpose of this study was to increase AEA levels using FAAH inhibitor URB597 to evaluate the modulatory effect of AEA on dopaminergic neuronal death induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP).

  Methods Our study included 4 experimental groups (n = 6 mice per group): a control group receiving no treatment, a group receiving URB597 (0.2mg/kg) every 3 days for 30 days, a group treated with MPTP (30mg/kg) for 5 days, and a group receiving URB597 and subsequently MPTP injections. Three days after the last dose, we conducted a series of behavioural tests (beam test, pole test, and stride length test) to compare motor coordination between groups. We subsequently analysed immunoreactivity of dopaminergic cells and microglia in the SNpc and striatum.

  Results Mice treated with URB597 plus MPTP were found to perform better on behavioural tests than mice receiving MPTP only. According to the immunohistochemistry study, mice receiving MPTP showed fewer dopaminergic cells and fibres in the SNpc and striatum. Animals treated with URB597 plus MPTP displayed increased tyrosine hydroxylase immunoreactivity compared to those treated with MPTP only. Regarding microglial immunoreactivity, the group receiving MPTP showed higher Iba1 immunoreactivity in the striatum and SNpc than did the group treated with URB597 plus MPTP.

  Conclusion Our results show that URB597 exerts a protective effect since it inhibits dopaminergic neuronal death, decreases microglial immunoreactivity, and improves MPTP-induced motor alterations.