Otro sistema de transmisión opioide en el cerebro de los mamíferos. Las endomorfinas y el receptor opioide mu Parte II

• Philippe Leff ^[1] ; Rodolfo Acevedo ^[1] ; Armando Valdés ^[1] ; Iván Martínez ^[1] ; Aline Morales ^[1] ; Juan Carlos Calva ^[1] ; Benito Antón ^[1]
  1. [1] Laboratorio de Neurobiología Molecular, División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría
• Localización: Salud mental, ISSN 0185-3325, Vol. 23, Nº. 2, 2000, págs. 36-41
• Idioma: español
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• Resumen
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    Diversos péptidos opioides han sido identificados, clonados y caracterizados a nivel molecular y farmacológico en múltiples especies de mamíferos, incluyendo el humano. Estas sustancias endógenas tienen la particularidad de regular una amplia gama de funciones biológicas en diferentes regiones del sistema nervioso donde se expresan conjuntamente sus receptores de unión específica y de alta afinidad. Entre las funciones neurales en las que ejercen acciones modulatorias los péptidos opioides se encuentran la analgesia, la iniciación y consolidación del fenómeno adictivo, la activación o supresión de crisis epilep-tiformes, funciones motoras y de termorregulación. Dentro de la familia de los péptidos opioides, las encefalinas se consideran como los agonistas endógenos preferen-ciales del receptor opioide delta (d), y las dinorfinas como los agonistas endógenos de alta afinidad de unión al receptor kapa (k). Diversos estudios de biología molecular han demostrado que estos dos subtipos de receptores opioides poseen una estructura conforma-cional similar y están acoplados a un sistema molecular homólogo de señalamiento intracelular mediado por la proteína Gi. En este contexto funcional, la unión específica de un ligando opioide endógeno a su receptor, produce la activación de la proteína Gi, y la inhibición subsecuente de esta proteína sobre la actividad de la adenilato-ciclasa. Este último cambio funcional induce una disminución importante en la concentración intracelular del segundo mensajero AMPC. Finalmente, esta acción molecular conlleva subsecuentemente a la hiperpolarización neuronal debido a la inhibición de la corriente entrante del ion Ca2+ y a un incremento en la corriente saliente del ion K+. De esta forma se puede postular que la unión selectiva de los péptidos opioides endógenos a sus receptores específicos de alta afinidad en el cerebro de los mamíferos producen respuestas de hiperpolarización en las neuronas que expresan este sistema de neurotransmisión. Sin embargo, desde la identificación inicial de los péptidos opioides, a mediados de la década de los años 70, no se habían encontrado los ligandos peptídicos endógenos de alta afinidad de unión para el receptor opioide mu (m). Recientemente se informó del aislamiento y de la clonación molecular de dos nuevos péptidos endógenos con selectividad y alta afinidad de unión a este subtipo de receptor opioide. Estos dos péptidos son conocidos como la endomorfina 1 y la endomorfina 2. La caracterización farmacológica inicial de estos dos nuevos tetrapéptidos opioides apenas ha comenzado, y algunos estudios muestran que ambas moléculas activan tanto in vivo como in vitro el receptor opioide m a través del sistema de señalamiento intracelular proteína Gi/adenilato ciclasa/proteínas cinasas, produciendo respuestas de hiperpolarización y disminución de la excitabilidad neuronal en las neuronas efectoras. Anatómicamente, ambos péptidos están ampliamente distribuidos en el SNC de los mamíferos, segregándose en forma importante en las regiones espinales y supraespinales relacionadas con la modulación de la transmisión y percepción de la información nociceptiva.

  • English

    Several opioid peptides have been identified, cloned and subsequently characterized by pharmacological and molecular approaches. These peptides mediate a vast number of biological functions in discrete brain regions, where they activate the different opioid receptors subtypes referred to as mu, delta and kappa. These receptors belong to a class of Giprotein coupled membrane receptors being structurally defined by seven peptide transmembrane domains. Opiate drugs mainly mediate their analgesic, euphoric and rewarding effects by activating the mu-opioid receptor subtype. Besides the detailed description of the anatomical expression of each opioid receptor subtype throughout the CNS of mammals, opioid receptors reveal a distinct but overlapping distribution as well as a single pharma-cological profile. Moreover, opioid receptors activate a similar subcellular effector system, which involves a functional modulation of the adenylyl cyclase, protein kinases, phosphoinositide turnover as well as ion conductances such as calcium and potassium. Pharmacological studies related to the structure-activity relationships of the cloned opioid receptors expressed in heterologous cellular systems have revealed that natural occurring opioid peptides selectively bind with differential affinities to the different opioid receptor subtypes. Thus, enkephalins display a preferential binding to the deltaopioid receptor while dynorphins are considered the selective endogenous ligands for the kappa-opioid receptor.

    Furthermore, no endogenous peptide agonist ligands displaying high affinity binding for the m opioid receptor subtype have been identified. Recently, two novel endogenous opioid peptides referred to as endomorphins were isolated and cloned from the CNS of mammals. The pharmacological and functional properties of these two peptides have just begun. In line with these investigations, initial studies have shown that endomorphins display the highest affinity binding for the mu opioid receptor reported to date as well as a very potent and prolonged analgesic activity in rodents.