Development of Subcutaneous Implants of Controlled Release Formulations of Carvedilol for Sustained Blood Pressure Reduction in Experimental Models of Hypertension

• Allo, Miguel ^[1] ; Boquete, Camila Melody ^[1] ; Morettón, Marcela Analía ^[1] ; Parola, Luciano ^[1] ; SANTANDER PLANTAMURA, Yanina ^[1] ; Bertera, Facundo Martín ^[1] ; Chiappetta, Diego Andrés ^[1] ; HÖCHT, Christian ^[1]
  1. [1] Universidad de Buenos Aires

     Universidad de Buenos Aires

     Argentina

     
• Localización: Revista Argentina de Cardiología (RAC), ISSN-e 1850-3748, ISSN 0034-7000, Vol. 88, Nº. 2, 2020, págs. 126-132
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Desarrollo de implantes subcutáneos de liberación controlada de Carvedilol para la reducción sostenida de la presión arterial en modelos experimentales de hipertensión arterial
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• Resumen
  • español

    Objetivo: El objetivo del presente estudio fue el desarrollo y la evaluación farmacocinética y farmacodinámica de la liberaciónin vivo de implantes subcutáneos de carvedilol capaces de aportar niveles tisulares estables en modelos experimentales dehipertensión arterial.La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus (SP) en los implantes PCL:SP 150:150 y 50:250 favorece un incrementode la liberación de carvedilol dado que aporta concentraciones plasmáticas en el rango de 100-200 ng/mL durante 2 semanas,lo que tiene como resultado una reducción sostenida de la presión arterial sistólica indirecta en animales SHR.Material y métodos: Se prepararon implantes subcutáneos de poli (epsilon-caprolactona) (PCL) con diferentes proporcionesdel polímero hidrofílico SoluPlus (300:0; 250:50; 150:150 y 50:250 mg) cargados con 100 mg de carvedilol. Se evaluó el perfilplasmático y el efecto sobre la presión arterial sistólica (PAS) luego del implante de cada formulación en el tejido subcutáneode ratas espontáneamente hipertensas (REH) macho.Resultados: Las formulaciones PCL:SP 50:250 y 150:150 aportaron niveles en el rango de 100-200 ng/mL. Las formulacionesPCL:SP 250:50 y 300:0 aportaron concentraciones inferiores de carvedilol comprendidas en el rango de los 0-100 ng/mL duranteel transcurso del tratamiento. Los animales espontáneamente hipertensos tratados con PCL:SP 50:250 y 150:150 experimentaronun descenso significativo de la presión arterial sistólica (PCL:SP 50:250: DPAS: –36,6 ± 2,0 mmHg; PCL:SP150:150:35,7 ± 2,2 mmHg; p <0,05 vs. basal).Conclusiones: La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus en los implantes PCL:SP 150:150 y 50:250 favorece un incrementode la liberación de carvedilol, ya que aporta concentraciones plasmáticas del β-bloqueante que aseguran una reducciónsostenida de la PAS indirecta en animales espontáneamente hipertensos. 

  • English

    Objective: The aim of this study was the development and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the in vivo releaseof subcutaneous implants of carvedilol capable of providing stable tissue levels in experimental models of hypertension.Methods: The subcutaneous implants were prepared with poly (epsilon-caprolactone) (PCL) and different proportions of theSoluPlus (SP) hydrophilic polymer (300:0; 250:50; 150:150 and 50:250 mg) loaded with 100 mg carvedilol. The plasma profileand the effect on systolic blood pressure (SBP) after subcutaneous implantation of each formulation was evaluated in malespontaneously hypertensive rats (SHR).Results: The PCL:SP 50:250 and 150:150 formulations provided levels ranging from 100 to 200 ng/mL and the PCL:SP 250:50and 300:0 formulations provided lower concentrations of carvedilol ranging from 0 to 100 ng/mL during the treatment period.Spontaneously hypertensive animals treated with the PCL:SP 50:250 y 150:150 implants presented a significant decrease inSBP (PCL:SP 50:250: DPAS: –36.6 ± 2.0 mm Hg; PCL:SP150:150: -35.7 ± 2.2 mmHg; p <0.05 vs. baseline values)Conclusions: The incorporation of the SoluPlus hydrophilic polymer in PC:SP 150:150 and 50:250 implants increases therelease of carvedilol, since it provides plasma concentrations ranging from 100 to 200 ng/ml, resulting in a sustained reductionof indirect SBP in SHR.