Resumen de Hypermethylation of Anti-oncogenic MicroRNA 7 is Increased in Emphysema Patients

Rocío Rosas Alonso, Raúl Galera, Joan José Sánchez Pascuala, Raquel Casitas, Miranda Burdiel, Elisabeth Martínez Cerón, Olga Vera, Carlos Rodriguez Antolin, Olga Pernía, Javier de Castro Carpeño, Francisco García Río, I. Ibáñez de Cáceres

• español

  Introducción El microRNA-7 (miR-7) tiene un papel supresor en el cáncer de pulmón, y las alteraciones en la metilación de su DNA podrían contribuir a la tumorogénesis. Como los pacientes con EPOC y enfisema presentan un mayor riesgo de sufrir cáncer de pulmón frente a otros fenotipos de EPOC, comparamos la metilación de miR-7 entre los pacientes fumadores y los pacientes con varios fenotipos de EPOC para identificar sus factores determinantes principales.

  Métodos Se reclutaron para un estudio prospectivo 30 sujetos fumadores sin restricciones en el flujo aéreo y 136 pacientes con EPOC sin evidencia de cáncer. Se valoraron las características clínicas y funcionales y se clasificaron a los pacientes en: exacerbaciones frecuentes, enfisema, bronquitis crónica y solapamiento de asma y EPOC (ACO, por sus siglas en inglés). Se recogió ADN a partir de muestras de epitelio bucal, se aisló y se modificó con bisulfito. El estado de metilación del miR-7 se evaluó mediante la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa específica de la metilación (qMPS por sus siglas en inglés).

  Resultados Los niveles de metilación del miR-7 fueron más altos en los pacientes con EPOC que en los fumadores sin restricciones en el flujo aéreo (23,7 ± 12,4 frente a 18,5 ± 8,8%, p = 0,018). Entre los pacientes con EPOC, aquellos con enfisema presentaban valores más altos de miR-7 metilado (27,1 ± 10,2%) que aquellos con exacerbaciones (19,4 ± 9,9%, p = 0,004), bronquitis crónica (17,3 ± 9,0%, p = 0,002) o los fenotipos ACO (16,0 ± 7,2%, p = 0,010). Tras ajustar los resultados a los parámetros clínicos, las diferencias entre los pacientes enfisematosos y aquellos con otros fenotipos permanecieron. En los pacientes con EPOC, se identificaron como predictores independientes de los niveles de metilación del miR-7 a: la edad avanzada, limitación al flujo aéreo leve-moderada, capacidad de difusión reducida y capacidad residual funcional aumentada.

  Conclusión El aumento de los niveles de metilación del miR-7 que experimentan los pacientes con EPOC ocurre principalmente a expensas del fenotipo con enfisema, lo que podría contribuir a explicar la mayor incidencia de cáncer de pulmón en estos pacientes.

• English

  Introduction MicroRNA-7 (miR-7) has a suppressive role in lung cancer and alterations in its DNA methylation may contribute to tumorigenesis. As COPD patients with emphysema have a higher risk of lung cancer than other COPD phenotypes, we compared the miR-7 methylation status among smoker subjects and patients with various COPD phenotypes to identify its main determinants.

  Methods 30 smoker subjects without airflow limitation and 136 COPD patients without evidence of cancer were recruited in a prospective study. Clinical and functional characteristics were assessed and patients were classified into: frequent exacerbator, emphysema, chronic bronchitis and asthma COPD overlap (ACO). DNA collected from buccal epithelial samples was isolated and bisulfite modified. miR-7 methylation status was evaluated by quantitative methylation-specific polymerase chain reaction (qMSP).

  Results miR-7 Methylated levels were higher in COPD patients than in smokers without airflow limitation (23.7 ± 12.4 vs. 18.5 ± 8.8%, p = 0.018). Among COPD patients, those with emphysema had higher values of methylated miR-7 (27.1 ± 10.2%) than those with exacerbator (19.4 ± 9.9%, p = 0.004), chronic bronchitis (17.3 ± 9.0%, p = 0.002) or ACO phenotypes (16.0 ± 7.2%, p = 0.010). After adjusting for clinical parameters, differences between emphysematous patients and those with other phenotypes were retained. In COPD patients, advanced age, mild-moderate airflow limitation, reduced diffusing capacity and increased functional residual capacity were identified as independent predictors of methylated miR-7 levels.

  Conclusion The increase of miR-7 methylation levels experienced by COPD patients occurs mainly at the expense of the emphysema phenotype, which might contribute to explain the higher incidence of lung cancer in these patients.