Resumen de Explorando los estréses oxidativos y nitrosativos contra hongos: un mecanismo subyacente a la acción de los antifúngicos tradicionales y un potencial nuevo objetivo terapéutico en la búsqueda de inductores de fuentes naturales

Cláudio Daniel Cerdeira, Matheus Pereira de Araújo, Carla Benedini Ribeiro Jorge Ferreira, Amanda Latercia Tranches Dias, Maísa Ribeiro Pereira Lima Brigagão

• español

  Objetivo: esta revisión sistemática, evaluamos el vínculo entre los inductores deestrés oxidativo o nitrosativo (EO/EN) con actividad antifúngica, a través de unaacción directa sobre las células fúngicas o modulando la respuesta de los fagocitos contra hongos de interés médico (incluyendo Candida spp., Cryptococcus spp.y Aspergillus spp.). Aun así, se evaluaron las implicaciones clínicas de este eventobioquímico, así como las perspectivas con respecto a la búsqueda de nuevoscompuestos con actividad antifúngica, principalmente los de fuentes naturales yque exploran la inducción de un EO o EN como parte de su mecanismo.Metodología: entre abril y junio de 2017, evaluamos artículos de diferentes basesde datos publicados en el cualquier período, utilizando diferentesdescriptores. Resultados: primero, establecemos las definiciones de EO/EN,como el aumento en las concentraciones de especies reactivas de oxígeno onitrógeno (ERO/ERN) direc-tamente cuantificadas y, provenientes de fuentesfúngicas mitocondriales, reacción de Fenton, retículo endoplásmicou otros nodefinido y que excede la capacidad de defensa antioxidante del microorganismo(evaluado por análisis de perfiles trans-criptómicos o proteómicos o metabólicoso niveles de actividad enzimática). Este aumento de ERO/ERN que causa EO/EN se define por el tiempo y las condi-ciones que conducen a la apoptosis odaño real a las biomoléculas con pérdida de función (peroxidación lipídica y/uoxidación de proteínas o daño al ADN) y, en consecuencia, provoca la muertemicrobiana u otro efecto antifúngico asociado. Por lo tanto, 64 artículos (solouno publicado antes del año 2000 y 50 entre 2007-2017) abordan que lainducción de EO o EN en la célula fúngica es parte del meca-nismo de acción delos agentes antifúngicos clásicos (22 publicaciones), como los azoles (fluconazol,itraconazol y miconazol), polienos (anfotericina B [AnB]) y equinocandinas(micafungina), así como dicha modulación redox se ha informado como unobjetivo terapéutico importante en la búsqueda de compuestos naturales nuevosy prometedores con actividad antifúngica (32 publicaciones), que estárespaldado por la amplia variedad de inductores que pueden provenir de lanatu-raleza. Además, los compuestos que también inducen la explosiónoxidativa de fagocitos, incluido AnB, son potenciadores del efecto antifúngico invivo. Además del efecto antifúngico contra las células planctónicas, también sehan informado los efectos de EO o EN en las biopelículas fúngicas. Se haestablecido un vínculo claro entre EO o EN y la actividad antifúngica en laliteratura reciente, tanto para aquellos agentes antifúngicos ya utilizados enterapia en humanos, como para posi-bles candidatos a fármacos. Por lo tanto, lainducción de EO o EN como parte del mecanismo de acción de los antifúngicoses un objetivo terapéutico importante, con perspectivas favorables sobre losresultados en la práctica clínica.

• português

  oxidativo e/ou nitrosativo (EO/EN) com atividade antifúngica, através de uma açãodireta sobre a célula fúngica e/ou modulando a resposta de fagócitos contra fungosde interesse médico (incluindo Candida spp., Cryptococcus spp. e Aspergillus spp.).Ainda, foram avaliadas as implicações clínicas deste evento bioquímico, bem comoas perspectivas quanto à busca por novos compostos com atividade antifúngica,principalmente, os provenientes de fonte natural e, que explorem a indução deum EO ou EN como parte de seu mecanismo de ação. Metodologia: foramavaliados artigos, provenientes de diferentes bases de dados e publicados aqualquer período, acessados entre abril e junho de 2017, através da utilização dediferentes descritores. Resultados: primeiramente, estabelecemos as definições deEO/EN, como sendo o aumento das concentrações de espécies reativas do oxigênio e/ou nitrogênio (ERO/ERN) quantificado diretamente e, provenientes de fontes fúngicas mitocondriais,Reação de Fenton, retículo endoplasmático ou outras não definidas, e excedendoa capacidade de defesa antioxidante do microrganismo (avaliados por análises deperfis transcriptômicos ou proteômicos ou metabolômicos ou níveis de atividadeenzimática). Este aumento de ERO/ERN causando EO/EN é definido por tempoe condições que conduzem a sinalização de apoptose ou reais danos a biomoléculascom perda de função (peroxidação lipídica ou oxidação proteica ou danos ao DNA)e, consequentemente, gerando morte fúngica ou outro efeito antifúngico associado. Portanto, 64 artigos (apenas um publicado antes do ano 2000 e 50 entre 2007-2017)abordam que a indução de EO ou EN na célula fúngica é parte do mecanismo deação de clássicos agentes antifúngicos (22 publicações), tais como azóis (fluconazol,itraconazol e miconazol), polienos (anfotericina B [AnB]) e equinocandinas (micafungina),assim como tal modulação redox tem sido reportada como um importantealvo terapêutico na busca por novos e promissores compostos naturais com atividadeantifúngica (32 publicações), que tem respaldo pela grande variedade de indutoresque podem provir da natureza. Ainda, compostos que também induzem o burstoxidativo de fagócitos, incluindo AnB, são potencializadores do efeito antifúngicoin vivo. Além do efeito antifúngico contra células planctônicas, os efeitos dos EOou EN sobre biofilmes fúngicos, também têm sido reportados. Tem sido firmado naliteratura recente um claro link entre EO ou EN e a atividade antifúngica, tanto paraaqueles agentes antifúngicos já utilizados na terapêutica em humanos, quanto parapossíveis candidatos a fármaco. Portanto, a indução do EO ou EN como parte domecanismo de ação de antifúngicos demonstra ser um importante alvo terapêutico,com perspectivas favoráveis sobre os desfechos na prática clínica.

• English

  Aim: In this systematic review, we evaluated the link between inducers of oxidativeor nitrosative stresses (OS/NS) and antifungal activity against fungi of medicalrelevance (including Candida spp., Cryptococcus spp., and Aspergillus spp.), througha direct action on the fungal cell or modulating phagocyte response. Moreover, theclinical implications of this biochemical event, as well as the perspectives, wereexamined, highlighting the search for new compounds with antifungal activity,mainly those from natural sources and, which explores the induction of OS or NSas part of the mechanism of action. Methodology: Articles from different databasesand published at any time were evaluated, between April and June 2017,and using different descriptors. Results: First, a definition of OS and NS wasestablished in which an increase in reactive oxygen or nitrogen species (ROS/RNS, quantified directly and from mitochondrial, Fenton reaction, endoplasmicreticulum or other fungal sources) should exceed the antioxidant defense capacityof the microorganism (evaluated by transcriptomic or proteomic or metabolomicprofiles or enzyme activity levels). These events, by time and conditions delimited,can lead to the signaling of apoptosis or an actual damage toward biomolecules(lipid peroxidation or protein oxidation or DNA damage) and, consequently, theycan cause cell death or other associated antifungal effect. Therefore, 64 articleswere found, of these, only one was published before 2000 and 50 between 2007-2017, reporting the induction of OS or NS directly into the fungal cell via anincrease in ROS or RNS as part of the mechanism of action of classical antifungalagents (22 publications), such as: azoles (fluconazole, itraconazole, and miconazole),polyenes (amphotericin B, [AnB]), and echinocandins (micafungin). Thisredox modulation has also been reported as an important therapeutic target inthe search for new natural compounds with antifungal activity (32 publications),which is supported for the great variety of inducers from nature. Compounds thatalso induce the oxidative burst of phagocytes, including AnB, promote a combinatorialantifungal effect in vivo. In addition to the antifungal effect against planktoniccells, the relation between OS or NS and antifungal activity against fungalbiofilms has also been reported. It has been established in the recent literaturea clear link between OS or NS and antifungal effect, during the action of antifungalagents already used in the therapy in humans as well as for possible drug candidates. Thus, the induction of OS or NS as part of the mechanism of actionproves to be an important therapeutic target with favorable perspectives on theoutcomes in clinical practice.