Juan Cruz Jiménez, Marcela Mercado, Carlos Eduardo Ostos Ortíz, Alher Mauricio Hernández Valdivieso
Las simulaciones de dinámica molecular (MD) son una aproximación que se emplea frecuentemente en biología computacional para muestreo exhaustivo del espacio conformacional proteína-ligando. Por este motivo, son útiles para el análisis estructural y el estudio de interacciones moleculares. En este estudio, reportamos sobre el protocolo de simulación MD para entender la dinámica de las β-secretasa 1 (BACE1) y 2 (BACE2), los cuales se sabe ampliamente que juegan un papel transcendental en la enfermedad de Alzheimer. Esto se logró evaluando los cambios estructurales en los dominios a través de la membrana mientras se encontraban insertos en un complejo de membrana neuronal simulada. Aquí se consideraron dos niveles en el contenido de colesterol de la membrana. Debido a que no existe evidencia reportada soportando la capacidad de dimerización de BACE1 y BACE2, se prepararon sistemas sencillos y dobles (BACE1/BACE1, BACE2/BACE2, BACE1/BACE2) tanto en orientación paralela como antiparalela para cada corrida. Después de 10ns de simulación MD, el análisis de la estructura tridimensional reveló una correlación entre los altos niveles de colesterol y tanto el replegamiento de péptidos como los cambios en la estructura secundaria de ambos dominios transmembranales en sistemas simples y dobles. Interesantemente, nuestros resultados también indican un marcado potencial de interacción en el Sistema doble BACE2/BACE2, particularmente cuando los dominios asumen una orientación antiparalela.
Molecular dynamic (MD) simulation is an approach frequently employed in computational biology for exhaustive sampling of the protein-ligand conformational space. Hence, it is useful for structural analysis and the study of molecular interactions. In this study, we report on a MD simulation protocol to understand the dynamics of β-secretase 1 (BACE1) and 2 (BACE2), widely known to play a critical role in the etiology of Alzheimer’s disease, by a structure change evaluation of their transmembrane domains while inserted in a simulated neural membrane system. We considered two different levels in membrane cholesterol content. Because there is no evidence supporting the capacity of BACE1 and BACE2 to exist as a dimer, single and double (BACE1/BACE1, BACE2/BACE2, BACE1/BACE2) systems, either in parallel or antiparallel orientation, were prepared for each run. Analysis of tridimensional structure of BACE1 and BACE2, after 10ns of MD simulation, revealed a correlation between higher cholesterol levels and both peptide refolding and changes in the secondary structure of both transmembrane domains in single and double systems. Interestingly, our results also indicate a potential interaction in the double system BACE2/BACE2, particularly when the domains had an antiparallel orientation.
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