Cribado virtual de Análogos de Osimertinib y Dacomitinib con actividad potencial sobre el receptor de factor de crecimiento epidérmico EGFR (MUTACIONES T790M Y L858R) para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico

• Autores: Leydis Luna Torres, Neyder Contreras Puentes, Antistio Alviz Amador
• Localización: Revista Ciencias Biomédicas, ISSN-e 2389-7252, ISSN 2215-7840, Vol. 10, Nº. 4, 2021, págs. 234-245
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Virtual screening of Osimertinib and Dacomitinib Analogues with potential activity on EGFR (T790M and l858R Mutations) for non-small cell lung cancer treatment
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    Introducción: Los fármacos inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) actúan sobre receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Sin embargo, las mutaciones del EGFR T790M y L858R sólo permiten una tasa de respuesta global (GRR) del 80% con Osimertinib, mientras que Erlotinib y Gefitinib sólo 10%.

    Objetivo: Identificar moléculas prometedoras análogas a los fármacos inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) con capacidad potencial de unirse al EGFR nativo y mutado (T790M y L858R) para evitar la resistencia mutacional en el CPNM.

    Métodos: Se realizó un cribado virtual mediante acoplamiento molecular entre análogos de Osimertinib (DB09330) y Dacomitinib (DB11963) obtenidos de la base de datos DRUGBANK y receptores de EGFR nativos y mutados (L585R y T790M) obtenidos del Protein Data Bank, para esto se utilizó el software PyRx. Por último, se realizó predicción toxicológica utilizando GUSTAR.

    Resultados: Los análogos DB03878, DB04739, DB07280 y DB06876 alcanzaron una afinidad significativa (-9,1 y -8,3 Kcal/mol) sobre el EGFR mutado T790M en comparación con osimertinib (-7,6 Kcal/mol). Del mismo modo, DB08091, DB08730, DB07220 y DB06920 alcanzaron una afinidad significativa (entre 9,4 y -8,9 Kcal/mol) sobre el EGFR mutado L858R en comparación con dacomitinib (-7,0 Kcal/mol). En general, las fuerzas de Van der Waals y de los enlaces π-alquilo perdominaron. Además, DB08730 y DB03878 fueron seguros con categoría IV según las predicciones toxicológicas.

    Conclusión: Ocho análogos de TKI mostraron una energía de unión superior sobre el EGFR en comparación con los fármacos de referencia. De acuerdo con las predicciones toxicológicas, sólo 2 análogos fueron seleccionados como candidatos seguros de tipo TKI prometedores para el tratamiento del CPNM resistente.

  • English

    Introduction: Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) drugs act on epidermal growth factor (EGFR) receptors to treat Non-small cell lung cancer (NSCLC). However, mutations on EGFR receptors T790M and L858R allow just a global response rate (GRR) of 80% with Osimertinib, while Erlotinib and Gefitinib only 10%.

    Objective: To identify promising molecules analogues to tyrosine kinase inhibitor (TKIs) drugs with the potential capacity to bind the native and mutated EGFR receptor (T790M and L858R) to avoid mutational resistance in NSCLC.

    Methods: Virtual screening by molecular docking between analogues of Osimertinib (DB09330) and Dacomitinib (DB11963) drugs retrieved of DRUGBANK database and receptors of native EGFR and mutated on L585R and T790M obtained of Protein Data Bank was performed, using PyRx software. Finally, toxicological prediction was made using GUSAR.

    Results: Analogues studied, DB03878, DB04739, DB07280 and DB06876 achieved significant affinity (-9,1 y -8,3 Kcal/mol) on mutated T790M EGFR compared with osimertinib (-7,6 Kcal/mol). Similarly, DB08091, DB08730, DB07220 and DB06920 achieved significant affinity (between 9.4 and -8.9 Kcal/mol) on L858R EGFR mutated compared with dacomitinib (-7.0 Kcal/mol). Overall, there were predominance of Van der Waals forces and links π-alkyl. Also, two analogues were safe with category IV according to predictions, DB08730 and DB03878.

    Conclusions: Eight TKI analogues showed superior binding energy over EGFR compared to reference drugs. According to toxicological predictions only 2 analogues were selected as promising TKI-type safe candidates for the treatment of resistant NSCLC.