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Correlación genotipo-fenotipo en miocardiopatía hipertrófica: un estudio multicéntrico en Portugal y España sobre la variante p.Arg21Leu de TPM1

  • Arsonval Lamounier Junior [1] ; Alba Guitián González [2] ; Alejandro Rodríguez Vilela [3] ; Alfredo Repáraz Andrade [4] ; Álvaro Rubio Alcaide [12] ; Ana Berta Sousa [13] ; Carmen Benito López [5] ; Diego Alonso García [14] ; Germán Fernández Ferro [14] ; Inês Cruz [15] ; Ivonne Johana Cárdenas Reyes [14] ; Joel Salazar-Mendiguchía García [16] ; José María Larrañaga-Moreira [17] ; Juan Pablo Ochoa [14] ; Julián Palomino-Doza [18] ; Luis de la Higuera Romero [19] ; Marcos Nicolás Cicerchia [14] ; María Alejandra Restrepo Córdoba [20] ; María Luisa Peña-Peña [6] ; Maria Noël Brögger [14] ; Marilia Loureiro [7] ; María Victoria Mogollón Jiménez [21] ; Raquel Bilbao Quesada [4] ; Raúl Franco Gutiérrez [8] ; Soledad García Hernández [14] ; Tomás Ripoll-Vera [22] ; Xusto Fernández [14] ; Olga Azevedo [23] ; Pablo García Pavía [9] ; Luis R. Lopes [10] ; Martín Ortiz [14] ; Dulce Brito [24] ; Roberto Barriales-Villa [11] ; Lorenzo Monserrat Iglesias [14]
    1. [1] Universidade da Coruña

      Universidade da Coruña

      A Coruña, España

    2. [2] Hospital do Meixoeiro

      Hospital do Meixoeiro

      Vigo, España

    3. [3] Complexo Hospitalario Universitario de Ferrol

      Complexo Hospitalario Universitario de Ferrol

      Ferrol, España

    4. [4] Hospital Álvaro Cunqueiro

      Hospital Álvaro Cunqueiro

      Vigo, España

    5. [5] Hospital Regional Universitario de Málaga

      Hospital Regional Universitario de Málaga

      Málaga, España

    6. [6] Hospital Universitario Virgen del Rocío

      Hospital Universitario Virgen del Rocío

      Sevilla, España

    7. [7] Centro Hospitalar do Porto

      Centro Hospitalar do Porto

      Santo Ildefonso, Portugal

    8. [8] Hospital Universitario Lucus Augusti

      Hospital Universitario Lucus Augusti

      Lugo, España

    9. [9] Universidad Francisco de Vitoria

      Universidad Francisco de Vitoria

      Pozuelo de Alarcón, España

    10. [10] University College London

      University College London

      Reino Unido

    11. [11] Hospital Universitario 12 de Octubre

      Hospital Universitario 12 de Octubre

      Madrid, España

    12. [12] Departamento de Cardiología, Hospital de Vélez, Vélez, Málaga, España
    13. [13] Departamento de Genética Médica, Hospital de Santa Maria/CHLN, Lisboa, Portugal
    14. [14] Departamento de Cardiología, Health in Code, A Coruña, España
    15. [15] Departamento de Cardiologia, Hospital Garcia de Horta, Lisboa, Portugal
    16. [16] Departamento de Genética Clínica, Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
    17. [17] Unidad de Cardiopatías Familiares, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, CHUAC, A Coruña, España
    18. [18] Servicio de Cardiopatías Familiares, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), EspañaHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España;
    19. [19] Departamento de Epidemiología, Health in Code, A Coruña, España
    20. [20] Unidad de Cardiopatías Familiares, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Majadahonda, Madrid, España
    21. [21] Departamento de Cardiología, Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres, Cáceres, España
    22. [22] Unidad de Cardiopatías Familiares, Hospital Universitario Son Llàtzer & IdISBa, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
    23. [23] Departamento de Cardiología, Centro Hospitalar Alto Ave, Guimarães, Portugal
    24. [24] Departamento de Cardiología, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal
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  • Localización: Revista española de cardiología, ISSN 0300-8932, Vol. 75, Nº. 3, 2022, págs. 242-250
  • Idioma: español
  • Títulos paralelos:
    • Genotype-phenotype correlations in hypertrophic cardiomyopathy: a multicenter study in Portugal and Spain of the TPM1 p.Arg21Leu variant
  • Enlaces
  • Resumen
    • español

      Introducción y objetivos TPM1 es uno de los principales genes en la miocardiopatía hipertrófica (MCH). La información clínica sobre portadores es relativamente escasa, lo cual limita la interpretación de los estudios genéticos. Nuestro objetivo es establecer la correlación genotipo-fenotipo de la variante p.Arg21Leu de TPM1 en una serie de familias.

      Métodos Se evaluó el TPM1 mediante secuenciación de nueva generación en 10.561 probandos con cardiopatías hereditarias. Se genotipificó a los familiares mediante Sanger. Se analizaron la cosegregación, las características clínicas y los eventos cardiovasculares. Se estimó la distribuición geográfica de las familias en Portugal y España.

      Resultados Se identificó la variente p.Arg21Leu de TPM1 en 25/4.099 (0,61%) casos con MCH y estaba ausente en 6.462 controles con otras cardiopatías familiares (p<0,0001). Se identificó a 83 portadores (31 probandos). La LOD score combinada para cosegregación fue 3,95. La probabilidad acumulada de diagnóstico en portadores a los 50 años fue del 50% para los varones y el 25% para las mujeres. El 17 de los varones y el 46% de las mujeres no estaban afectadas a los 70 años. El grosor medio del ventrículo izquierdo fue 21,4 ±7,65mm. El riesgo de muerte súbita-MCH fue bajo en 34 (77,5%), intermedio en 8 (18%) y alto en 2 (4,5%) de los portadores. La supervivencia libre de eventos cardiovasculares fue del 87,5% a los 50 años. El 6% de los portadores eran homocigotos y el 18% tenían una variante adicional. El origen de las familias se concentró en Galicia, Extremadura y norte de Portugal, lo que indica un efecto fundador.

      Conclusiones P.Arg21Leu es una variante patogénica de TPM1 asociada con MCH de penetrancia tardía/incompleta y pronóstico generalmente favorable

    • English

      Introduction and objectives TPM1 is one of the main hypertrophic cardiomyopathy (HCM) genes. Clinical information on carriers is relatively scarce, limiting the interpretation of genetic findings in individual patients. Our aim was to establish genotype-phenotype correlations of the TPM1 p.Arg21Leu variant in a serie of pedigrees.

      Methods TPM1 was evaluated by next-generation sequencing in 10 561 unrelated probands with inherited heart diseases. Familial genetic screening was performed by the Sanger method. We analyzed TPM1 p.Arg21Leu pedigrees for cosegregation, clinical characteristics, and outcomes. We also estimated the geographical distribution of the carrier families in Portugal and Spain.

      Results The TPM1 p.Arg21Leu variant was identified in 25/4099 (0.61%) HCM-cases, and was absent in 6462 control individuals with other inherited cardiac phenotypes (P<.0001). In total, 83 carriers (31 probands) were identified. The combined LOD score for familial cosegregation was 3.95. The cumulative probability of diagnosis in carriers was 50% at the age of 50 years for males, and was 25% in female carriers. At the age of 70 years, 17% of males and 46% of female carriers were unaffected. Mean maximal left ventricular wall thickness was 21.4 ±7.65mm. Calculated HCM sudden death risk was low in 34 carriers (77.5%), intermediated in 8 (18%), and high in only 2 (4.5%). Survival free of cardiovascular death or heart transplant was 87.5% at 50 years. Six percent of carriers were homozygous and 18% had an additional variant. Family origin was concentrated in Galicia, Extremadura, and northern Portugal, suggesting a founder effect.

      Conclusions TPM1 p.Arg21Leu is a pathogenic HCM variant associated with late-onset/incomplete penetrance and a generally favorable prognosis.

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