Evaluación del significado pronóstico del tamaño del clon con deleción 13q14 en pacientes con leucemia linfocítica crónica

• Palau Nagore, V. ^[2] ; Brizuela, B. ^[2] ; Giere, I. ^[3] ; Stella, F. ^[2] ; Stanganelli, C. ^[1] ; Bezares, R. ^[4] ; Rodríguez, A. ^[1] ; Pavlovsky, C. ^[3] ; Pavlovsky, M.A. ^[3] ; Slavutsky, I. ^[2]
  1. [1] Academia Nacional de Medicina

     Academia Nacional de Medicina

     Argentina

     
  2. [2] Laboratorio de Genética de Neoplasias Linfoides, Instituto de Medicina Experi-mental, CONICET-Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina
  3. [3] FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina
  4. [4] Servicio de Hematología, Hospital Álvarez, Buenos Aires, Argentina

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• Localización: Revista Hematología, ISSN 0329-0379, ISSN-e 2250-8309, Vol. 22, Nº. 1, 2018 (Ejemplar dedicado a: ENERO - ABRIL), págs. 21-27
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Prognostic significance of the percentage of 13q14 deletion in patients with chronic lymphocytic leukemia
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• Resumen
  • español

    El análisis de los rearreglos genómicos mediante FISH (fluorescence in situ hybridization) constituye uno de los factores pronóstico más importantes en leucemia linfocítica crónica (LLC). La deleción de parte del brazo largo del cromosoma 13, del13q14, es la anomalía más frecuente, encontrándose asocia-da a pronóstico favorable cuando se presenta como única alteración. La literatura muestra diferencias importantes en el significado clínico del porcentaje de células con esta alteración (60-85%). En el presente trabajo se analizó el tamaño del clon con del13q14 como única alteración y su relación con la evolución clínica de los pacientes. Se evaluó un total de 263 pacientes de los cuales 65 casos (24,7%) mostraban del13q14 como única alteración. Se realizó cultivo de linfocitos de sangre periférica (SP) estimulado para el análisis citogenético y por FISH empleando el panel de sondas para LLC. Se efectuó el análisis de IGHV (immunoglobulin heavy chainvariable region) mediante RT-PCR y secuenciación. Las curvas de sobrevida (SV) fueron efectuadas con el método de Kaplan-Meier y comparadas con el test de Log-rank. Para todas las evaluaciones se consideró un p<0,05 como estadísticamente signi-ficativo. El estudio fue aprobado por los Comités de Ética de cada Institución. Todos los individuos proporcionaron su consentimiento informado. De los 65 pacientes, 48 (73,8%) presentaron del13q14 monoalélica y 17 (26,2%) bialélica. En 32 casos se evaluó IGHV siendo mutado en el 79,2% de los mismos. La distribución de casos acorde al tamaño del clon con del13q14 fue: 10-40% (17), 41-70% (21), 71-100% (27). No se observaron diferencias entre los dos primeros grupos por lo que fueron analiza-dos en conjunto (10-70%). Al efectuar el análisis tomando como punto de corte el 70% de células patológicas, se observó mayor recuento de glóbulos blancos y del porcentaje de linfocitos, incremento de β2M (p≤0,01) y menores niveles de hemoglobina (p=0,006) en los casos con >70% de células con del13q14 respecto de aquéllos con menor número de células leucémicas con dicha alteración, así como una SV libre de tratamiento significativamente más corta en el último grupo (p<0,05). A nuestro conocimiento, el presente constituye el primer análisis del significado clínico del tamaño del clon con del13q14 de nuestro país, aportando un valor de referencia para el seguimiento de los pacientes con LLC, y contribuyendo a la caracterización biológica de la patología

  • English

    Genomic alterations are one of most important prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Among them, 13q14 deletion (del13q14) is the most frequent genetic anomaly, associated to a favorable prognosis when it is a sole alteration. However, data of the literature support that patients with isolated del13q14 do not constitute a homogeneous group. Different studies suggest a relatively worse clinical behavior for patients carrying higher percentages of del13q14 nuclei, with results ranging between 60% to 85% abnormal leukemic cells. In this study, we have evaluated the percentage of leukemic cells with isolated del13q14 in CLL patients in order to identify subsets with a different progression risk. A total of 65 CLL cases with isolated del13q14 by interphase FISH, were studied. Chromosome analysis was performed on stimulated peripheral blood lymphocytes cultures. FISH study was performed using the CLL panel according to manufacturer ́s protocol. IGHV(immunoglobulin heavy chain variable region) mutational status was analyzed by RT-PCR and bidirectional sequencing. The study was approved by the local Ethics Committees. All individuals provided their written informed consent. By FISH, the median percentage of nuclei with del13q14 was 57.5% (range: 13%-98%). A monoallelic deletion was observed in 48 cases (73.8%) while 17 (26.2%) patients showed a biallelic condition. The distribution of cases according to the percentage of cells with del13q14 was: 11%-40% (17), 41%-70% (21) and 71%-100% (27). Statistical analysis identified 70% of nuclei carrying del13q14 as the most appropriate cutoff in our series. The analysis of clinical characteristics showed significant increase of white blood cells count (p=0.01), percentage of lymphocytes (p=0.009) and Beta 2 microglobuline (p=0.011) as well as a decrease in the hemoglobin levels (p=0.006) in cases with >70% of deleted nuclei compared to those with <70%. In addition, a significantly short treatment free survival (TFS) was observed in the cohort of patients with losses of 13q14 in more than 70% of cells (54.5 months) compared to those with <70% of abnormal nuclei (98 months) (p<0.05). To our knowledge, this is the first study about the clinical significance of the percentage of leukemic cells with del13q14 in CLL patients in our country. Our results showed significant differences in clinical parameters as well as a shorter TFS for patients with more than 70% of cells with this alteration, providing a reference value for clinical practice and contributing to the biological characterization of the disease