Resumen de Mutaciones de TP53 en pacientes con leucemia linfocítica crónica. Impacto clínico y consideraciones metodológicas

R. Hassan, D.C. Torres, Carmen Stanganelli, L. Lima, P. Segges, G. Ferrerira, V. Emme, G. Vera Lozada, T. De Souza Fernandes, M. Campos Lima, E. Abdelhay, Irma Slavutsky

• español

  Las mutaciones del gen TP53 son detectadas en ~5% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) al diagnóstico y se asocian con un resultado clínico desfavorable, independiente de la presencia de la deleción 17p. En este trabajo, describimos los resultados del análisis molecular de TP53 en un grupo de pacientes con LLC de Argentina y Brasil. Las mutaciones de TP53 se detectaron por secuenciación de Sanger en 22.56% de los casos; 8.7% en el diagnóstico y 39% en muestras pre-tratamiento / progresión (p <0.001; test exacto de Fisher). La frecuencia de mutación en 33 casos con del17p fue 42.4%. La técnica de NGS fue reproducible, todas las mutaciones, incluso en el diagnóstico, exhibieron VAF (frecuencia del alelo variante) >70%. Las mutaciones de TP53 no se encontraban relacionadas con el estatus mutacional del gene de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGVH). Las mutaciones de TP53 se asociaron a un menor tiempo para el primer tratamiento (p = 0.001; test log-rank). En los casos con necesidad de tratamiento entre 0-12 meses después del diagnóstico, la frecuencia de TP53-mutado fue 21.6%, comparada con 6% en pacientes tratados después de 12 meses y 0% en los no tratados. Niveles de hemoglobina <10 g/dL, plaquetas menos de 100 × 109 /L, linfadenomegalia, IGVH no mutado, TP53 mutado y NOTCH1 mutado se asociaron con una sobrevida global menor en el análisis univariado. En el multivariado, sólo trombocitopenia y las mutaciones de TP53 mantuvieron el impacto independiente (HR 5.25; CI95% 2.13 –12.94; P< 0.001). En conclusión, si bien el presente estudio abarca un pequeño número de pacientes con tratamientos heterogéneos, nuestros datos son una contribución para el conocimiento de series de LLC en el mundo real, en regiones fuera de los grandes centros. Nuestros resultados también sugieren la utilidad del rastreo de mutaciones de TP53 al momento del diagnóstico en la fracción de casos con tratamiento precoz.

• English

  TP53 mutations are detected in ~5% of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at diagnosis and are associated with unfavorable outcome, independent of the presence of 17p deletion. Most of knowledge on molecular and clinical characteristics of TP53 mutation in CLL patients comes from developed countries. In this work, we aim to describe results of TP53 molecular screening in a group of CLL patients from Brazil and Argentina. We studied a group of 133 CLL patients (110 from Rio de Janeiro, Brazil and 23 from Buenos Aires, Argentina). Detection of TP53 mutations by Sanger sequencing disclosed a frequency of 22.56%; 8.7% at diagnosis, and 39% in pre-treatment/progression samples (p<0.001; Fisher’s exact test). Mutation frequency in 33 cases with del17p was 42.4%. NGS analysis was reproducible, all mutations, even at diagnosis exhibited >70% VAF (variant allele frequency). TP53 mutations were not significantly associated to the immunoglobulin heavy chain (IGVH) mutational status. Mutations were associated to a shorter time to first treatment (p= 0.001; log-rank analysis). In cases needed to treat between 0-12 months after diagnosis, the frequency of TP53 mutation was 21.6%, compared with 6% in patients needed to treat after 12 months and 0% in non-treated patients. Hemoglobin levels <10 g/dL, platelet count less than 100 × 109 /L, lymphadenomegaly, an IGVH unmutated status, mutated TP53 and mutated NOTCH1 were associated with lower overall survival in univariate analysis. In multivariate analysis, only thrombocytopenia and TP53 mutation status maintained an independent impact (HR 5.25; CI95% 2.13 – 12.94; p< 0.001). Although our study is limited by the small number of heterogeneously treated patients, we think that it is a contribution with sensible knowledge on a real-world CLL series outside the developed countries. Our results suggest that TP53 mutation screening could be useful at diagnosis in the fraction of cases with early treatment intent.