Resumen de El rol del sistema inmuneen la patogenia de los síndromesmielodisplásicos ysus implicancias terapéuticas

S. Filippini, M.G. Flores, Marcelo Iastrebner

• español

  El síndrome mielodisplásico (SMD) es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por citopenias progresivas y propensión al desarrollo de leucemia mieloide aguda. Se caracteriza por la presencia de hematopoyesis ineficaz con producción de clones aberrantes y niveles elevados de apoptosis celular en la médula ósea (MO). El clon mielo-displásico surgiría como consecuencia de cambios genéticos/epigenéticos que se desarrollan en individuos susceptibles, durante el proceso de envejecimiento, favorecidos por la exposición a diversos tipos de estrés, o a la presencia de moléculas o mediadores generados por una condición inflamatoria existente o pasada. Se ha observado que tanto los cambios en la expresión génica como la pre-ex-posición a moléculas inflamatorias son capaces de desencadenar la activación de vías de señalización de la inmunidad innata con la posterior secreción de citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, que crean un microambiente inflamatorio en la MO. Como consecuencia de ello, las células progenitoras hematopoyéticas incrementan su tasa de proliferación, la expresión de Fas y otros receptores en su superficie, reclutando células inmunes como linfocitos NK y T citotóxicos CD8 +. La expresión de recepto-res de muerte, la señalización persistente de vías inflamatorias y la citotoxicidad mediada por células T inducen apoptosis de algunas células progenitoras. Sin embargo, no está claro si las células que mueren pertenecen al clon normal, mielodisplásico o ambos. La apoptosis intramedular disminuye el número de progenitores funcionales en MO, lo que resulta a su vez en una menor cantidad de células completamente diferenciadas. Además, los defectos intrínsecos en el potencial de diferenciación del clon mielodisplásico y la señalización sostenida de las vías inflamatorias producen una diferenciación desregulada y sesgada hacia el linaje mieloide. El aumento de la tasa de proliferación en SMD hace que las células progenitoras mieloides sean más propensas a la acumulación de aberraciones epigenéticas/genéticas adicionales. Además, mecanismos desconocidos producen cambios en la expresión de receptores celulares y, probablemente, también en la expresión de otras moléculas, que conducen a resistencia a la apoptosis de las células malignas. En conjunto, todas estas alteraciones confieren al clon SMD una ventaja de supervivencia y contribuyen a su proliferación aberrante. La alteración de estos procesos celulares que prevalecen en MO está acompañado por el reclutamiento de células inmunomoduladoras, que probablemente son provocados por los cambios en el entorno de citoquinas/quimioquinas (IL-4, IL-10 y TGFβ) y factores de crecimiento (VEGF, TNFα, trombopoyetina, etc.) y por la modulación de la actividad de las células T regulatorias Tregs. El aumento de la actividad de las células Tregs le confiere resistencia inmune al clon mielodisplásico, permitiendo la proliferación anormal de células que escapan a la vigilancia del sistema inmunitario y aumentando el riesgo de progresión a LMA. Hay muchas evidencias de que la inmunidad desempeña un papel complejo y ambiguo en SMD. La inflamación crónica que se genera como consecuencia de la respuesta inmune tiene un efecto sistémico que empeora el síndrome. La actividad inmunitaria es ciertamente variable según las distintas etapas de la enfermedad. La comprensión del papel dual que ejerce el sistema inmune en los SMD constituye un desafío y son necesarios estudios clínicos rigurosos para poder establecer el valor de la manipulación del sistema inmune como una forma posible de tratamiento de esta patología.

• English

  Myelodysplastic syndrome (MDS) is a heterogeneous group of diseases, characterized by progressive cytopenias and propensity to develop acute myeloid leukemia. MDS is characterized by the presence of ineffective hematopoiesis with production of aberrant clones and elevated levels of cellular apoptosis in the bone marrow (BM). The myelodysplastic clone would arise as a result of genetic/epigenetic changes in susceptible individuals during the aging process, favored by exposure to various types of stress, or to the presence of molecules or mediators generated by an existing or past inflammatory condition. It has been observed that both changes in gene expression or pre-exposure to inflammatory molecules are capable of triggering the activation of signaling pathways of innate immunity with the subsequent secretion of cytokines, chemokines and growth factors, which create an inflammatory microenvironment in BM. As a consequence, hematopoietic progenitor cells increase their rate of proliferation, expression of Fas and other receptors on their surface by recruiting immune cells such as CD8 + cytotoxic NK and T lymphocytes. Expression of death receptors, persistent signaling of inflammatory pathways, and T cell-mediated cytotoxicity in-duce apoptosis of some progenitor cells. However, it is not clear whether the cells that die belong to the normal clone, myelodysplastic, or both. Intramedullary apoptosis decreases the number of functional progenitors in BM, resulting in a smaller number of completely differentiated cells. In addition, the in-trinsic defects in the differentiation potential of the myelodysplastic clone and sustained signaling of the inflammatory pathways produce a deregulated and biased differentiation towards the myeloid lineage. Increased rate of proliferation in MDS makes myeloid progenitor cells more prone to accumulation of additional epigenetic/genetic aberrations. In addition, unknown mechanisms produce changes in the expression of cellular receptors, and probably also in the expression of other molecules, leading to resistance to apoptosis of malignant cells. Together, all these alterations confer the SMD clone a survival advantage and contribute to its aberrant proliferation. The alteration of these cellular processes that prevail in BM is accompanied by the recruitment of immunomodulatory cells, which are probably caused by changes in the cytokine/chemokine environment (IL-4, IL-10 and TGFβ) and growth factors (VEGF, TNFα, thrombopoietin, etc.) and by modulating Tregs regulatory T cell activity. Tregs cells confer immune resistance to the myelodysplastic clone, allowing the abnormal proliferation of cells that escape the surveillance of the immune system and increasing the risk of progression to AML. There is much evidence that immunity plays a complex and ambiguous role in MDS. The chronic inflammation that results from the immune response has a systemic effect that worsens the syndrome. The immune activity is certainly variable according to the different stages of the disease. Understanding the dual role of the immune system in MDS is a challenge and rigorous clinical studies are needed to establish the value of manipulation of the immune system as a possible way of treating this pathology.