Resumen de La presencia de receptores Fc de IgG activadores en macrófagos agrava el desarrollo de aneurisma aórtico abdominal experimental

Laura López Sanz, Susana Bernal, Luna Jiménez Castilla, Marisa Pardines, Ana Hernández García, Luis Miguel Blanco Colio, José Luis Martín Ventura, Carmen Gómez Guerrero

• español

  Introducción: El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una afección degenerativa y multifactorial caracterizada por una dilatación progresiva de la aorta y activación crónica de inflamación, actividad proteolítica y estrés oxidativo en la pared vascular. La respuesta inmune dependiente de anticuerpos IgG frente a antígenos expuestos en el vaso da˜nado está implicada en la formación y progresión del AAA, aunque los mecanismos no son del todo conocidos. En este trabajo analizamos la funcionalidad de los receptores Fc de IgG (FcR), en particular los expresados por el monocito/macrófago, en el desarrollo del AAA experimental. Métodos: En el modelo de AAA inducido por perfusión aórtica de elastasa se examinaron, mediante histología y PCR cuantitativa, las aortas abdominales de ratones de fenotipo salvaje y de ratones deficientes en FcR, sin y con transferencia adoptiva de macrófagos. In vitro, macrófagos murinos se transfectaron con ARN de interferencia de FcRIV/CD16.2 o se trataron con un inhibidor de la cinasa Syk antes de la estimulación con inmunocomplejos de IgG. Resultados: La transferencia adoptiva de macrófagos a ratones deficientes en FcR incrementó su susceptibilidad al desarrollo de AAA. En los ratones que recibieron macrófagos con FcR funcionales se observó un mayor incremento del diámetro aórtico y del contenido de macrófagos y linfocitos B, así como un aumento en la expresión de la quimiocina CCL2, las citocinas TNFe IL-17, la metaloproteinasa MMP2, la enzima prooxidante NADPH oxidasa-2 y las isoformas FcRIII/CD16 y FcRIV/CD16.2. In vitro, tanto el silenciamiento génico de FcRIV/CD16.2 como la inhibición de Syk en macrófagos redujeron la producción de citocinas y anión superóxido inducida por inmunocomplejos. Conclusiones: La activación de los FcR en macrófagos contribuye al desarrollo de AAA a través de la inducción de mediadores de inflamación, proteólisis y estrés oxidativo. La modulación de FcR o sus moléculas efectoras podría ser una potencial diana para el tratamiento del AAA.

• English

  Introduction: Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a multifactorial, degenerative disease characterized by progressive aortic dilation and chronic activation of inflammation, proteolytic activity, and oxidative stress in the aortic wall. The immune response triggered by antibodies against antigens present in the vascular wall participates in the formation and progression of AAA through mechanisms not completely understood. This work analyses the function of specific IgG receptors (FcR), especially those expressed by monocytes/macrophages, in the development of experimental AAA. Methods: In the elastase-induced AAA model, the abdominal aortas from wildtype and FcR deficient mice with/without macrophage adoptive transfer were analysed by histology and quantitative PCR. In vitro, mouse macrophages were transfected with RNA interference of FcRIV/CD16.2 or treated with Syk kinase inhibitor before stimulation with IgG immune complexes. Results: Macrophage adoptive transfer in FcR deficient mice increased the susceptibility to AAA development. Mice receiving macrophages with functional FcR exhibited higher aortic diameter increase, higher content of macrophages and B lymphocytes, and upregulated expression of chemokine CCL2, cytokines (TNF- and IL-17), metalloproteinase MMP2, prooxidant enzyme NADPH oxidase-2, and the isoforms FcRIII/CD16 and FcRIV/CD16.2. In vitro, both FcRIV/CD16.2 gene silencing and Syk inhibition reduced cytokines and reactive oxygen species production induced by immune complexes in macrophages. Conclusions: Activation of macrophage FcR contributes to AAA development by inducing mediators of inflammation, proteolysis, and oxidative stress. Modulation of FcR or effector molecules may represent a potential target for AAA treatment.