El manejo multidisciplinar mejora el diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias en la era de next generation sequencing (NGS)

• Autores: Isabel Galán, Liliana Galbis Martínez, Víctor Martínez Jiménez, Susana Roca Meroño, Fernanda Ramos Carrasco, Juan David González Rodríguez, Juan A. Piñero Fernández, Encarna Guillén Navarro
• Localización: Nefrología: publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología, ISSN 0211-6995, Vol. 44, Nº. 1, 2024, págs. 69-76
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Multidisciplinary management improves the genetic diagnosis of hereditary kidney diseases in the next generation sequencing (NGS) era
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    Antecedentes y objetivo: Las enfermedades renales hereditarias (ERH) son una causa frecuente de enfermedad renal crónica, habiéndose incrementado su diagnóstico desde la introducción de la secuenciación masiva (NGS). En 2018 se fundó la Unidad multidisciplinar de Enfermedades Renales Hereditarias de la Región de Murcia basándose en el estudio genético de las ERH mediante panel de genes. El objetivo de este estudio es analizar los resultados obtenidos en los primeros tres a ˜nos de funcionamiento, así como analizar los factores clínicos que se asocian a la obtención de un diagnóstico genético final.

    Materiales y métodos: Se incluyeron los pacientes estudiados mediante panel de genes de ERH y se compararon las características entre los que obtuvieron un diagnóstico genético final y los que no.

    Resultados: Se estudiaron un total de 360 pacientes, detectándose variantes genéticas en 164 pacientes (45,6%) no relacionados familiarmente. Cuarenta y cinco de estas variantes eran de significado clínico incierto precisando estudio de cosegregación familiar, facilitado por la uni- dad multidisciplinar. Globalmente, considerando los resultados obtenidos con el panel de NGS realizado en el CBGC y los estudios genómicos ampliados, se consiguió un rendimiento diag- nóstico final de ERH del 33,3% (120/360), contando hallazgos incidentales, del 35,6% (128/360).

    Se estudiaron 223 pacientes con sospecha de síndrome de Alport, confirmándose el diag- nóstico en un 28,5% (gen más frecuente COL4A4), los cuales eran con más frecuencia mujeres, y con clara historia familiar compatible. También tenían con más frecuencia microhematu- ria, aunque 5 pacientes sin microhematuria confirmaron diagnóstico. No hubo diferencias en la edad, proteinuria, función renal, hipoacusia o alteraciones oftalmológicas. El hallazgo más frecuente en la biopsia renal fue la proliferación mesangial. Calculamos que 39 pacientes evitaron la realización de biopsia renal. Se estudiaron también 101 pacientes por sospecha de PQR, un 49,5% tuvieron un resultado genético concluyente (gen más frecuente PKD1), con mayor frecuencia mujeres, con tama ˜nos renales mayores (aunque 9 pacientes con tama ˜no renal normal confirmaron diagnóstico). De nuevo la característica más predictiva de resultado genético fue la historia familiar.

    Conclusiones: La implementación de un panel de NGS para ERH, junto con el abordaje mul- tidisciplinar de los casos, ha mejorado el rendimiento diagnóstico de las ERH. En nuestra muestra, hemos confirmado el síndrome de Alport autosómico dominante como el de mayor incidencia. Las exploraciones oftalmológicas y auditivas no contribuyeron al diagnóstico.

    Hemos visto un descenso importante en la indicación de biopsias renales gracias al diag- nóstico molecular. El abordaje multidisciplinar, con la participación activa de nefrólogos, pediatras, genetistas clínicos y moleculares, con insistencia en el adecuado fenotipado del paciente y revisión de su historia familiar, ofrece una mejor interpretación de las variantes genéticas, permitiendo la reclasificación del diagnóstico de algunas nefropatías no filiadas como ERH, mejorando así su manejo y consejo genético.

  • English

    Background and objective: Hereditary kidney diseases (HKD) are a frequent cause of chronic kidney disease, and their diagnosis has increased since the introduction of next generation sequencing (NGS). In 2018, the Multidisciplinary Unit for Hereditary Kidney Diseases of the Region of Murcia (UMERH-RM) was founded based on the genetic study of HKD. The objective of this study is to analyze the results obtained in the first 3 years of operation, and to analyze the clinical factors associated to a final genetic diagnosis.

    Materials and methods: All the patients studied with the HKD gene panel were included. The characteristics between those who obtained a final genetic diagnosis and those who did not were compared.

    Results: A total of 360 patients were studied, detecting genetic variants in 164 not related patients (45.6%). 45 of these were variants of uncertain significance requiring a family co- segregation study, which was facilitated by the multidisciplinary unit. Overall, considering the results obtained with the NGS panel and the extended genomic studies, a final diagnostic yield of HRD of 33.3% (120/360) was achieved, and including incidental findings 35.6% (128/360).

    Two hundred and twenty-three patients with suspected Alport syndrome were studied. Dia- gnosis was confirmed in 28.5% (COL4A4 most frequent gene), more frequently women with an obvious compatible family history. They also had frequently microhematuria, although 5 patients without microhematuria confirmed the diagnosis. There were no differences in age, proteinuria, renal function, hearing loss, or ophthalmologic abnormalities. The most frequent finding in the renal biopsy was mesangial proliferation. We estimate that 39 patients avoided renal biopsy.

    A total of 101 patients with suspected PKD were also studied, 49.5% had a conclusive genetic result (most frequent gene PKD1), more frequently women, with larger kidney sizes (although 9 patients with normal kidney size confirmed diagnosis). Again, the most predictive characte- ristic of genetic outcome was family history.

    Conclusions: The implementation of an NGS panel for HKD, together with the multidiscipli- nary approach to cases, has improved the diagnostic performance of HKD. In our sample, autosomal dominant Alport syndrome is of highest incidence. Ophthalmological and auditory examinations did not contribute to the diagnosis. We have seen a significant decrease in the indication of renal biopsies thanks to molecular diagnosis. The multidisciplinary approach, with the active participation of nephrologists, paediatricians, clinical and molecular gene- ticists, with insistence on adequate patient phenotyping and review of their family history, offers a better interpretation of genetic variants, allowing reclassification of the diagnosis of some nephropathies, thus improving their management and genetic advice.