Análisis de los sitios de unión de la ivermectina en la estructura de importinas α humanas

• Gayozo, Elvio ^[1] ; Rojas Aguadé, Laura ^[1] ; Barrios Leiva, Julio ^[1]
  1. [1] Universidad Nacional de Asunción

     Universidad Nacional de Asunción

     Paraguay

     
• Localización: Gaceta Médica boliviana, ISSN 1012-2966, ISSN-e 2227-3662, Vol. 47, Nº. 1, 2024 (Ejemplar dedicado a: Gaceta Médica Boliviana), págs. 27-32
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Analysis of ivermectin binding sites in the structure of human importins α
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    Resumen: La ivermectina ha demostrado importantes actividades antivirales in vitro contra numerosos virus de ARN, inclusive contra el virus del SARS-CoV-2. Se ha descrito que la ivermectina inhibe la actividad del heterodímero importina α/β1, sin embargo, se desconoce los sitios específicos blancos de interacción de la molécula.

    Objetivos:  En este estudio se llevó a cabo el análisis in silico de los sitios de unión de la molécula de ivermectina en interacción con la estructura de la importina α humana, utilizando la estrategia del acoplamiento molecular.

    Métodos:  Se realizaron simulaciones del acoplamiento utilizando un modelo semiflexible y el algoritmo Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno entre las estructuras de ivermectina y la importina α.

    Resultados:  Los datos obtenidos revelan una mayor afinidad de interacción de la ivermectina en los dominios ARM2-ARM4 (sitio mayor de unión) de las importinas α humanas, con energías de unión favorables de -9,5 a -8,0 kcal.mol-1. Los residuos activos de mayor importancia en las interacciones fueron los residuos Triptófano, Asparagina y Arginina, los cuales también son fundamentales para el reconocimiento de secuencias NLS (secuencias de localización nuclear) de las proteínas virales. También se registró afinidades por los dominios H1-ARM5, H2-ARM6 y H2-ARM7, con energía de unión de -7,5 kcal.mol-1.

    Conclusiones:  Los resultados de este estudio evidencian que la molécula de ivermectina presenta afinidades de unión favorables al sitio mayor de unión (ARM2-ARM4) de las importinas α humanas la cual es una región importante de unión a proteínas virales.

  • English

    Abstract: Ivermectin has demonstrated significant in vitro antiviral activities against numerous RNA viruses, including SARS-CoV-2. It has been described that inhibit the activity of the α/β1 importin heterodimer, however, the specific target sites of interaction of the molecule are unknown yet.

    Objectives:  In this study, an in silico analysis of the binding sites of the ivermectin molecule in interaction with the human importin α structure was performed using the molecular docking strategy.

    Methods:  Simulations of the molecular docking were carried out using a semi-flexible model and the Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno algorithm between the structures of ivermectin and importin α.

    Results:  Data obtained reveal a higher interaction affinity of ivermectin on the ARM2-ARM4 (major binding site) domains of human importins α, with favorable binding energies of -9.5 to -8.0 kcal.mol-1. The most important active residues in the interactions were Tryptophan, Asparagine and Arginine residues, which are also essential for the recognition of NLS sequences (nuclear localization sequences) of viral proteins. Affinities for H1-ARM5, H2-ARM6 and H2-ARM7 domains were also recorded, with binding energy of -7.5 kcal.mol-1.

    Conclusions:  The results of this study show that ivermectin molecule presents favorable binding affinities to the major binding site (ARM2-ARM4) of human α-importins which is an important viral protein interaction region.