CO2-expanded solvents, promising green solvents for preparing effective formulations of poorly soluble actives

• Autores: Paula Elena Rojas Labanda
• Directores de la Tesis: Rosa María Ortuño Mingarro (dir. tes.), Leonor Ventosa Rull (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Elena Ibañez Ezequiel (presid.), Rosa M. Sebastián Pérez (secret.), Alessandro Priolo (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la tierra y del espacio
    • Hidrología
      • Precipitación
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
      • Preparación de medicamentos
  • Ciencias tecnológicas
    • Procesos tecnológicos
      • Cristalización
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • La industria farmacéutica hoy en día tiene que afrontar varios retos ya que el 40\% de los compuestos resultantes de los programas de selección combinatorios son insolubles en agua. Como consecuencia, estas moléculas presentan dificultades a la hora de ser procesadas. Una de las estrategias más implementadas para aumentar la velocidad de disolución de estos nuevos fármacos es su formulación como microparticulas. Las propiedades de los ingredientes activos están directamente relacionadas con las características de las partículas tales como el tamaño, la forma, la estructura cristalina y la morfología. Concretamente, el control del tamaño y la forma de un fármaco son de vital importancia ya que estos dos parámetros influencian gran cantidad de propiedades físicas, sus posibilidades de procesado y calidad. Además, las compañías farmacéuticas tienen la necesidad urgente de desarrollar procesos de bajo impacto medioambiental, en particular, para reducir el empleo de disolventes orgánicos volátiles en los procesos de producción de fármacos así como el nivel de residuos en el producto acabado. Las estrictas limitaciones que sufre hoy en día la industria farmacéutica para obtener productos de alta calidad junto con la creciente preocupación de la sociedad por la seguridad y el medioambiente hacen que la implementación de técnicas más eficientes y más respetuosas con el medioambiente sea en una necesidad urgente. Los fluidos comprimidos (CF) surgieron en los años 80s y presentan unas propiedades únicas para la preparación de principios activos con un control excepcional de las variables de operación que permiten modelar las propiedades finales de los fármacos de una manera sostenible, como se detalla en el Capitulo 1 de esta Tesis. Una de las aplicaciones más exitosa de los fluidos comprimidos es en la producción de fármacos. En las cristalizaciones con disolventes convencionales, los tamaños de partícula deseados se obtienen sometiendo a los fármacos a procesos de molienda. En los procesos a partir de fluidos comprimidos, la formación de partículas se hace de manera controlada para obtener las propiedades finales deseadas en una sola etapa. Esto significa, que una vez que la partícula se forma, no tiene que someterse a tensiones térmicas ni mecánicas. Esta característica hace que las técnicas basadas en el uso de fluidos comprimidos sean adecuadas para producir biomoléculas. Además, los procesos con fluidos comprimidos presentan un gran potencial para su aplicación a gran escala. En base a la necesidad de implementar procesos sostenibles para la producción de principios activos con un tamaño y forma definidos, el objetivo de esta Tesis es expandir la bondad de los procesos de precipitación basados en fluidos comprimidos. Concretamente, el Capitulo 2 está centrado el uso del DELOS, un proceso basado en CFs, para preparar microparticulas cristalinas de activos con poca solubilidad en agua y que presentan problemas a la hora de ser procesados por técnicas convencionales. Otra prometedora estrategia para formular compuestos insolubles en agua es su formulación como suspensiones acuosas donde el fármaco se encuentra suspendido en forma de partícula micrónica en un medio acuoso. En este contexto, el Capitulo 3 explora la aplicación del método de una sola etapa DELOS-susp para la obtención de suspensiones acuosas de fármacos insolubles en agua de tamaño micrónico. Por último, con el objetivo de expandir el uso de los fluidos comprimidos, la parte final de esta Tesis ha estado dedicada a la investigación y caracterización a nivel molecular de sistemas tipo microemulsión sin surfactantes formados en mezclas "agua/disolvente orgánico/CO2" a alta presión. Estos líquidos nanoestructurados se pueden considerar como prometedores disolventes respetuosos con el medioambiente y como plantillas para la preparación de materiales nanoparticulados.