La senyalització purinèrgica al sistema reproductor. Paper de les ecto-nucleotidases a l’endometri no tumoral i amb adenocarcinoma

• Autores: Elisabeth Aliagas Marin
• Directores de la Tesis: Mireia Martín Satué (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joan M.v. Blasi Cabús (presid.), Buenaventura Coroleu Lletget (secret.), Jaume Reventós Puigjaner (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Metabolismo energético
    • Patología
      • Carcinogénesis
      • Patología cardiovascular
      • Histopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Els nucleòtids extracel·lulars, com l’ATP, i els nucleòsids que deriven de la seva hidròlisi, com l’adenosina, estan àmpliament distribuïts en tots els òrgans i sistemes animals i estan considerats com a potents molècules senyalitzadores que, a través de receptors purinèrgics o purinoceptors (de tipus P1 i P2), intervenen en diverses funcions fisiològiques i fisiopatològiques de l’aparell reproductor. La concentració extracel·lular de nucleòtids i nucleòsids ve regulada per enzims de membrana anomenats ecto-nucleotidases, els quals hidrolitzen seqüencialment l’ATP fins a adenosina, controlant així, els seus nivells extracel·lulars i en conseqüència les vies de senyalització derivades de la unió d’aquests lligands als purinoceptors. Existeixen quatre famílies d’ecto-nucleotidases: a) la família de les ecto­nucleòsid trifosfat difosfohidrolases (E-NTPDases) o família CD39 consta de vuit membres (NTPDasa 1­8) quatre dels quals s’expressen a la membrana plasmàtica (NTPDasa 1, 2, 3 i 8) i hidrolitzen amb diferents afinitats l’ATP i l’ADP fins a AMP, b) la família de les ecto-nucleòtid pirofosfatases/fosfodiesterases (-E-NPPs) conté set membres (NPP 1-7) dels quals tres (NPP 1, 2 i 3) hidrolitzen l’ATP i l’ADP fins AMP, c) les fosfatases alcalines, catalitzen la degradació de nucleòtids tri­, di-i monofosfats indistintament, i d) la família de les 5’-nucleotidases o CD73 com a únic membre de membrana que actua extracel·lularment hidrolitzant l’AMP fins adenosina. S’entén per senyalització purinèrgica el conjunt d’efectes biològics (autocrins i paracrins) produïts per les purines i les pirimidines en actuar com a lligands extracel·lulars. I, al complex molecular implicat en l’activació, la conservació i la terminació de la senyalització purinèrgica se li ha donat el nom de Purinoma, i inclou tant els lligands, com els receptors, els transportadors /canals i els enzims de degradació. Estudis previs del nostre grup demostren expressió d’algunes de les ecto-nucleotidases més importants al sistema reproductor masculí. No es coneixia encara, però, el paper de les ecto-nucleotidases al sistema reproductor femení ni en les patologies relacionades amb aquest aparell com és el càncer d’endometri, aspectes que han estat estudiats en aquesta tesi doctoral. Així, a través de tècniques histològiques, immunològiques i moleculars, hem estudiat l’expressió gènica i proteica així com l’activitat de les ecto­nucleotidases a l’aparell reproductor femení, en el endometri funcional i atròfic humà, i en el càncer d’endometri. A més, hem posat a punt dos models cel·lulars (línies cel·lulars d’adenocarcinoma endometrial humà i cultius primaris de cèl·lules de l’estroma endometrial humà) on estudiar la regulació de les ecto-nucleotidases. Els nostres resultats mostren expressió i activitat d’aquests enzims a l’endometri amb marcades diferències al llarg del cicle i després de la menopausa, indicant una possible regulació hormonal d’aquestes. També hem detectat una elevada expressió de dues de les ecto-nucleotidases que controlen directament els nivells extracel·lulars d’adenosina, CD39 i CD73, en el carcinoma endometrial Tipus I i Tipus II evidenciant així el seu potencial us com a dianes terapèutiques en oncologia. Per tot això, proposem les ecto-nucleotidases com a possibles biomarcadors de fertilitat i amb utilitat pronòstica i diagnòstica de l’adenocarcinoma endometrial.