Mediante una aproximación basada en la evolución experimental. Así como la manipulación genética, se pretende estudiar la importancia de la mutación y las interacciones genéticas en la evolución de los virus de RNA. Para ello, se introdujeron sustituciones nucleótidicas conocidas en un clon infeccioso del virus de la estomatitis vesicular (VSV) y se midió el efecto que éstas tenían sobre la eficacia biológica. Los resultados reverlaron que VSV posee una tolerancia muy escasa a la mutación, siendo el coeficiente de selección en contra de los cambios introducidos, mayor que en cualquier sistema biológica de DNA. Además, las mutaciones, al ser combinadas por pares, mostraron una epistasia predominantemente positiva cuando se trataba de cambios deletéreos y negativa cuando se trataba de cambios beneficiosos. Estas propiedades son interpretadas como la consecuencia de una escasa robustez genética, Las implicaciones para le evolución del virus del RNA, su elevada tasa de mutación y adaptación son discutidas, y contrastadas mediante la evolución experimental del virus modelo empleado.
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