Resumen de Aplicación terapéutica de ifnbeta e inhibidores de pde4 y 7 en eae: Modulación del equilibrio th17/tregfoxp3
En este trabajo hemos analizado algunos efectos por los cuales Interferón beta (IFN beta e inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) podrían desempeñar su efecto terapéutico en Esclerosis Múltiple (EM). IFN beta es una de las terapias más empleadas en EM siendo efectiva también en el modelo animal de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE). Sin embargo, los mecanismos concretos por los que ejerce su efecto beneficioso no son del todo conocidos. Por otra parte, desde hace tiempo la inhibición de PDE4 ha mostrado propiedades anti-inflamatorias, aunque sus efectos secundarios han llevado a la búsqueda de nuevas PDE candidatas, entre las que destaca PDE7 que se expresa en linfocitos T y en sistema nervioso central (SNC).
Hemos ensayado IFNbeta e inhibidores de PDE4 y/o PDE7 sobre células T in vitro, tanto en linfocitos T de fenotipo ya establecido, como durante el proceso de definición de fenotipo de células T primarias hacia Th1, Th2 y Th17. Por otra parte, además de los efectos analizados in vitro, se ha llevado a cabo el estudio de los efectos de estos fármacos in vivo, en el modelo de EAE inducida por MBP (EAE-MBP) en ratones SJL. Tanto IFN beta como la inhibición de PDE4 mostraron una disminución en los síntomas clínicos de EAE. Los resultados indican que los efectos de ambos fármacos correlacionan con un aumento de células Foxp3+ y una disminución de los niveles de IL-17 tanto en órganos periféricos como en SNC. IFN beta también es capaz de aumentar los niveles de células Foxp3+ in vitro mediante protección de apoptosis a estas células. Además, la disminución de los niveles de IL-17 mediada por IFN beta es dependiente de la presencia de células nTreg. En el caso de la inhibición de PDE4 por Rolipram los resultados in vitro mostraron un aumento inesperado de la producción de IL-17 por células CD4+; este aumento también se encontró en las primeras etapas del tratamiento in vivo de EAE. No obstante, en las fases aguda y crónica de la enfermedad los niveles de IL-17 descendieron bajo tratamiento con Rolipram por debajo de los encontrados para los animales no tratados. Además, la inhibición de PDE4 in vivo medió un aumento de IL-10, citoquina fuertemente implicada en el control de la respuesta inmune, que junto con la actividad de células nTreg, podría estar neutralizando la función patogénica de IL-17. Por otra parte, hemos comprobado por primera vez que la inhibición simultánea de PDE4 y PDE7 permite disminuir las dosis de inhibidores de PDE4 con iguales o mejores efectos terapéuticos en EAE. Esto pone de manifiesto la ventaja que puede suponer en clínica el desarrollo de inhibidores duales de ambas PDE.
