Identificacion de regiones cromosómicas candidatas a contener genes de susceptibilidad a cancer de mama familiar mediante analisis de ligamiento basado en snps

• Autores: Juan Manuel Rosa Rosa
• Directores de la Tesis: Javier Benítez Ortiz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), María Belén Pérez González (secret.), Gloria Ribas Despuig (voc.), Antonio Salas Ellacuriaga (voc.), Mercedes Robledo Batanero (voc.), María Soledad Mesa (voc.), Miguel Urioste Azcorra (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El desarrollo de las nuevas tecnologías para el genotipado masivo de SNPs ha abierto la posibilidad de emprender nuevos estudios de ligamiento del genoma completo para la búsqueda de genes candidatos involucrados en enfermedades hereditarias. Los dos genes más importantes de susceptibilidad a cáncer de mama, BRCA1 y BRCA2, explican el 30% de casos familiares de cáncer de mama, pero la identificación de otros genes de predisposición a cáncer de mama no ha resultado fructífera. Para evaluar el incremento en poder de detección de los SNPs en una situación real, hemos realizado una búsqueda en 19 familias non-BRCA1/2 usando 4.720 SNPs distribuidos a lo largo del genoma completo en base a la tecnología de Illumina (Linkage Panel III). Identificamos cinco regiones candidatas localizadas en los cromosomas 2, 4, 7, 11 y 14. Estos resultados fueron comparados con aquellos obtenidos previamente usando un panel de microsatélites espaciados 10 cM a lo largo de todo el genoma, y encontramos en todos los casos señales menores o no significativas con los datos obtenidos con microsatélites comparado con los obtenidos por SNPs.

    Cabe destacar que en la mayoría de los casos encontramos una única familia ligada a cada región identificada. Además, una familia mostró señales de ligamiento en dos regiones localizadas en dos cromosomas diferentes (11q13 y 14q21). Descartamos la posibilidad de una translocación entre estos cromosomas y, mediante el uso de marcadores STR y un método indirecto basado en datos de HapMap, redujimos en tamaño de las regiones candidatas desde 28 a 7 Mb en el cromosoma 11 y de 14,5 a 8,5 Mb en el cromosoma 14. Realizamos una búsqueda de mutaciones en genes candidatos en ambos cromosomas y, aunque no hemos encontrado ninguna mutación deletérea en las regiones codificantes de estos genes, los datos obtenidos confirman la región 11q13 como candidata a contener un gen de susceptibilidad a cáncer de mama.

    Este estudio nos mostró que los criterios de selección de las familias, así como diferencias en el transfondo poblacional, o la heterogeneidad clínica y genética entre otros factores, podrían determinar el poder para detectar la señal de ligamiento. Por esa razón, realizamos un estudio de ligamiento basado en un total de 6.000 SNPs distribuidos a lo largo del genoma en 41 familias non-BRCA1/2, que mostraban mayor homogeneidad geográfica (procedentes de la población española) y fenotípica (asociadas sólo a cáncer de mama). Además, incluimos tres familias BRCA positivas para comprobar el poder de detección de ligamiento en una familia de baja complejidad en la que esta segregando una mutación de alta penetrancia. Identificamos tres regiones de interés localizadas en 3q25, 6q24 y 21q22 con valores importantes de LOD score, con varias familias segregando en cada región Nuestros resultados sugieren que muchas variables deben ser tenidas en cuenta antes de realizar un estudio de ligamiento en cáncer de mama familiar, debido a la alta heterogeneidad genética dentro de las familias non-BRCA1/2. La homogeneidad geográfica y fenotípica podrían ser los factores más importantes.