Resumen de Relevancia clínica de los anticuerpos en el trasplante renal
María Fuensanta Torrecillas Nicolás
Desde la década de los 50 hasta mediados de los años 80 la principal dificultad clínica que había que superar en la medicina del trasplante era el rechazo celular agudo que era la principal causa de pérdida del injerto. Sin embargo, el desarrollo de potentes agentes inmunosupresores disminuyó considerablemente las tasas de rechazo celular (TCMR) agudo, de manera que, actualmente, el TCMR raramente es causa de pérdida del injerto. Existen gran cantidad de evidencias que el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) puede causar la pérdida del órgano. De hecho, la relevancia de los anticuerpos (Ac) frente a moléculas HLA presentes en el donante (HLA-DSA) como causa de rechazo hiperagudo en el trasplante renal es conocida desde los años 50, cuando se incluyó la prueba cruzada mediante citotoxicidad (CDC-XM) como prueba previa a trasplante renal para evitar este problema. El desarrollo de la tecnología y el mejor conocimiento de la biología aloinmune, han permitido incrementar la sensibilidad de las técnicas de detección de Ac anti-HLA, aunque ha abierto otras interrogantes relacionadas con el impacto clínico de los Ac anti-HLA DSA detectados por estos métodos. Además, Ac dirigidos frente a otras dianas pueden condicionar también la evolución del trasplante. De hecho, aunque el resto de las dianas moleculares no están bien definidas, la presencia Ac DSA frente a moléculas HLA o no HLA, se incluye entre los criterios diagnósticos de AMR de Banff.
Por tanto, el presente trabajo parte de la hipótesis de que determinados factores como el isotipo de los Ac anti-HLA DSA y la presencia de Ac frente a dianas moleculares no HLA pueden influir en la evolución del trasplante. Para mejorar el conocimiento de la respuesta humoral del trasplante renal y las bases inmunológicas que condicionan la evolución del trasplante nos planteamos 3 objetivos específicos: 1) Comparar métodos de detección de Ac fijadores de complemento para determinar su relevancia clínica en la evolución del trasplante renal; 2) Investigar si el polimorfismo de moléculas de histocompatibilidad no clásicas, MICA y/o la presencia de Ac frente a éstas condiciona la evolución del trasplante renal y 3) Investigar si moléculas relacionadas con el sistema renina angiotensina condicionan la evolución del trasplante renal. Para alcanzar estos objetivos se utilizaron 2 cohorte diferentes de paciente que habían recibido un trasplante renal en el hospital Virgen del Rocío de Sevilla.
Para lograr el objetivo 1, se desarrollo un método de detección de Ac anti-HLA fijadores de complemento (C), IgG1 e IgG3, que se comparó con uno comercial de detección de Ac con anti-C1q. La prueba cruzada virtual (XMv) para Ac fijadores de C, se realizó en 86 pacientes de una cohorte retrospectiva (cohorte 1) que se trasplantaron con XM-CDC negativo pero con Ac anti-HLA DSA detectados con técnicas más sensibles, determinándose su relación con AMR, TCMR y pérdida injerto. Nuestros resultados sugieren que los pacientes Ac anti-HLA DSA fijadores de C, presentan una mayor tasa de AMR y pérdida del injerto, sobre todo cuando se detectan con IgG1+IgG3.
Para alcanzar el objetivo 2, se genotiparon un total de 141 receptores incluidos en una cohorte prospectiva (cohorte 2) de pacientes trasplantados, recogida en 2 periodos de tiempo y 85 donantes correspondientes al mismo periodo de tiempo. Además, investigamos la presencia de Ac anti-MICA en muestras de suero pre y post-trasplante de los pacientes. Los resultados de nuestro estudio sugieren que tanto el polimorfismo de las moléculas MICA, como la presencia de Ac anti-MICA puede condicionar la evolución del trasplante, ya que los pacientes trasplantados con riñones de donantes con determinados alelos MICA, presentaron mayores tasas de TCMR o de pérdida de injerto, y los pacientes con Ac anti-MICA presentaban mayores tasas de pérdida del injerto.
Para la consecución del objetivo 3, se investigó la presencia de Ac anti-ATR1 en 216 pacientes que forman parte de las 2 cohortes mencionadas anteriormente. Además, tanto los receptores como los donantes correspondientes, se genotiparon para determinados polimorfismos del gen ERAP2. Nuestro resultados sugieren que la presencia de Ac anti-ATR1 condiciona el desarrollo más temprano de TCMR con componente vascular. Aunque no se descarta relación entre la producción de estos auto-Ac y el polimorfismo ERAP2, nuestros resultados no sugieren asociación entre estos polimorfismos la evolución del trasplante.
