Mecanismos moleculares asociados al escape de albuminuria en pacientes con supresión crónica del sistema renina angiotensina: un abordaje traslacional

• Autores: Helena Pulido Olmo
• Directores de la Tesis: M. Isabel Aranguez Alonso (dir. tes.), Gema Ruiz Hurtado (dir. tes.), María Soledad Fernández Alfonso (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Molecular mechanisms associated to albuminuria escape in pacients under chronic ras blockade: a translational approach
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Enríquez de Salamanca Lorente (presid.), Sara Benedito Castellote (secret.), Reinhold Kreutz (voc.), Julián Segura de la Morena (voc.), Marta Viana Arribas (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • En la presente tesis doctoral se aborda un problema de difícil manejo en la práctica clínica, como es el escape de albuminuria en pacientes hipertensos controlados con bloqueantes del sistema renina angiotensina, SRA, también denominada albuminuria resistente. La albuminuria es un factor de riesgo tanto de enfermedad cardiovascular como renal, cuya presencia se asocia con disfunción endotelial y ésta a su vez con un aumento de estrés oxidativo. Por otro lado, el desajuste de la actividad de proteínas encargadas del remodelado tisular, como son las metaloproteasas de matriz, MMPs, concretamente MMP2 y MMP9 tienen un importante papel en el desarrollo y progresión de la patología renal. Sin embargo, no se han estudiado los mecanismos implicados en el desarrollo de la albuminuria resistente al bloqueo crónico del SRA. Para profundizar en estos mecanismos, además del estudio en estos pacientes, se realizó un estudio traslacional utilizando la cepa de rata Munich Wistar Frömter, MWF, que desarrolla espontáneamente albuminuria, pero que no presenta hipertensión a la edad a la que se utilizó. En este modelo animal se observó que la albuminuria está estrechamente relacionada con la disfunción endotelial y el aumento del estrés oxidativo. Además las ratas MWF mostraron un aumento de la actividad de MMP9, tanto en plasma como en riñón, lo cual sugiere que la determinación de esta proteasa a nivel plasmático podría reflejar daño renal. Para corroborar que la alteración de estos factores se debía exclusivamente a la presencia de albuminuria se utilizó la cepa de ratas consómica MWF8SHR que no presenta albuminuria. Esta cepa de rata se obtiene de sustituir el cromosoma 8 de MWF, por el mismo de la cepa de rata espontáneamente hipertensa SHR. Al desaparecer la albuminuria desapareció también el aumento de actividad de MMP9 y del estrés oxidativo. Seguidamente se estudió si los marcadores alterados en el modelo animal tenían trascendencia clínica en pacientes con albuminuria resistente. Estos pacientes mostraron un aumento de la actividad de MMP9 en plasma, a pesar de que ni la concentración de esta proteasa, ni la expresión de su inhibidor, TIMP1, variasen. Por lo que se puede concluir que la determinación de la actividad de MMP9 es un marcador de mayor relevancia clínica que la determinación de su concentración. Además, en estos pacientes el aumento del estrés oxidativo asociado a la albuminuria contribuyó a la oxidación de TIMP1. Se ha descrito que la oxidación de este inhibidor puede producir una disminución en su interacción con MMP9 y así favorecer la actividad de esta proteasa. Para corroborar esta hipótesis se desarrolló un ensayo basado en la tecnología AlphaLISA, mediante el cual se estudió directamente la interacción entre MMP9 y TIMP1. Se observó una disminución de la interacción entre estas dos proteínas en pacientes con albuminuria resistente, que explicaría el aumento de la actividad de MMP9. Este aumento en la actividad de MMP9, posiblemente debido a la oxidación de TIMP1, podría afectar a la estructura de la BFG y contribuir al desarrollo de albuminuria. Por último, asoció la presencia de albuminuria con una disminución de la concentración plasmática de 25hidroxicolecalciferol. Por lo que se planteó como siguiente objetivo, realizar un tratamiento crónico con calcitriol, metabolito activo de la vitamina D, en las ratas MWF. Tras el tratamiento se observó una mejora de la función vascular, así como una disminución de la actividad de MMP9 en los animales albuminúricos. Con lo cual, la suplementación con vitamina D puede ser una estrategia terapéutica beneficiosa en el tratamiento de la albuminuria resistente al bloqueo del SRA.