Detección de papilomavirus humano en carcinomas de lengua y análisis de parámetros clínicos asociados a su presencia
- Autores: J.A. García de Marcos
- Directores de la Tesis: Enrique Poblet Martínez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Vicente Vicente Ortega (presid.), Carlos de Cabo de la Vega (secret.), José Luis del Castillo Pardo de Vera (voc.), Eduardo Escario Travesedo (voc.), Javier Calderón Polanco (voc.)
- Materias:
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- Resumen
RESUMEN INTRODUCCIÓN Los tumores de cavidad oral y faringe se incluyen dentro de los tumores de tracto aerodigestivo superior (TADS), y están formados por un grupo heterogéneo de tumores. Los cánceres de lengua se incluyen dentro de estos tumores, dividiéndose según su localización en tumores de lengua oral y lengua faríngea. El carcinoma epidermoide de lengua (CEL) es cáncer oral más frecuente.
El virus del papiloma humano (Human Papillomavirus, HPV) representa una de las infecciones que más comúnmente se ha asociado a la aparición de carcinoma, especialmente de carcinomas de cérvix uterino. La familia de los HPVs cuenta con más de 200 genotipos virales, de los que más de 100 se han aislado en el ser humano.
En relación a su potencial oncológico, se clasifican en tipos de alto riesgo (siendo los genotipos 16 y 18 los más representativos) y de bajo riesgo (siendo los genotipos 6 y 11 los más representativos). El papel oncogénico del HPV está bien establecido en tracto genital, considerándose una causa mayor en la etiología de cánceres epiteliales anogenitales (el 100% de los cánceres de cérvix está relacionado con la presencia de HPV). El papel del HPV en tumores de cabeza y cuello es, sin embargo, dudoso, existiendo pocos y controvertidos datos en la literatura médica sobre la presencia de HPV en carcinomas de lengua.
La presente tesis doctoral persigue un objetivo principal, que es conocer la frecuencia, los factores epidemiológicos, la clínica y pronóstico del cáncer de lengua, con especial referencia a los aspectos relativos a la presencia del Papilomavirus Humano. Como objetivos específicos nos planteamos detectar la presencia de Papilomavirus Humano mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa en carcinomas epidermoides de lengua, realizando una comparación entre la sensibilidad de tres sets de primers de consenso; realizar un estudio estadístico que permita conocer los factores que influyen en la aparición de estos tumores y su relación con la presencia de Papilomavirus Humano; realizar un análisis comparativo entre la presencia de HPV en lesiones malignas y benignas de lengua; identificar factores pronósticos y evolutivos del carcinoma epidermoide de lengua en relación con la presencia de HPV.
MATERIAL Y MÉTODOS En el presente estudio se analizaron las muestras de 64 pacientes con cáncer de lengua que fueron objeto de diagnóstico, seguimiento o tratamiento, en el Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, durante el periodo comprendido entre 2002 y 2010. Para la detección del ácido desoxirribonucleico (ADN) del HPV se utilizaron técnicas de amplificación de ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Como cebadores se utilizaron los set de primers My 09/11, SPF 10 y Gp 5+/6+. Por medio de la revisión de las historias clínicas y/o la realización de entrevistas con los pacientes, se recogieron los datos clínicos y se correlacionaron los diferentes parámetros analizados.
RESULTADOS De 64 pacientes, 18 eran mujeres y 46 eran hombres. La edad media de los pacientes fue de 61,7 años, con una edad mínima de 16 años y una edad máxima de 86 años. El 71,9% eran fumadores o exfumadores y un 47,3% eran bebedores o exbebedores importantes de alcohol. El tiempo medio desde la aparición de las lesiones a la primera consulta fue de 3,19 meses. El tamaño medio de las lesiones primarias fue de 3,26 cm. La localización inicial de las lesiones fue predominantemente oral, sólo hubo dos casos con afectación exclusiva de la lengua faríngea (3,1%), siendo la zona de afectación predominante el borde lateral de la lengua (59,4%).
El Estadio Tumoral clínico y radiológico predominante fue el IVA (31,3%), seguido de los Estadios II (29,7%), III (25%), I (12,5%) y IVB (1,6%).
En un 7,8% de los pacientes no se realizó tratamiento. De los pacientes en los que se realizó tratamiento quirúrgico (90,6%), en 5 casos (8,6%) se dió quimioterapia neoadyuvante, previa a la cirugía. En un 84,5% de los pacientes intervenidos se realizó tratamiento quirúrgico cervical, siendo el vaciamiento cervical funcional el tipo de vaciamiento más frecuente (85%). En un 52,6% de los pacientes se realizó un cierre directo del defecto lingual y en un 47,7% se realizó una reconstrucción con un colgajo microquirúrgico o con colgajo local, siendo el colgajo microquirúrgico radial el más utilizado (55,5%). El Estadio Tumoral anatomopatológico predominante fue el IVA (41,4%), seguido de los Estadios II (29,3%), I (17,2%) y III (12,1%). Tras la cirugía, en 49,1% de los pacientes no se administró tratamiento adyuvante, en un 40,4% se administró tratamiento radioterápico y en un 10,5% se administró tratamiento radioterápico y quimioterápico.
En un 57,9% de los pacientes en los que se realizó tratamiento no hubo recidivas o segundos primarios, en un 35,1% se produjo algún tipo de recidiva y en un 7% se produjo un segundo primario. Dentro de las recidivas, las locales fueron las más frecuentes (50%). El porcentaje de las recidivas fue directamente proporcional al estadio tumoral: Estadio I, 20%; Estadio II, 23,5%; Estadio III, 42,8%; Estadio IV A, 47,8%.
Un 48,4% de los pacientes habían fallecido. La causa de muerte de estos pacientes en un 67,9% de los casos estaba relacionada con el cáncer de lengua, en un 21,4% se produjo en el postoperatorio y en un 10,7% estaba relacionada con otras causas. El porcentaje de mortalidad también fue directamente proporcional al Estadio tumoral: Estadio I, 10%; Estadio II, 47,05%; Estadio III, 55,5%; Estadio IV A, 60%, Estadio IVB, 100%.
En 17 pacientes se realizó el estudio de la presencia de ADN de HPV, mediante técnicas de PCR, utilizando tres sets de primers diferentes: GP5+/GP6+, My09/My11 y SPF10. No se consiguió amplificar ADN viral en ninguno de estos casos utilizando los primers GP5+/GP6+ y My09/My11, mientras que utilizando el primer SPF 10 se demostró una correcta amplificación de ADN de HPV viral en 7 de los casos, por lo que éste fue el primer utilizado con el resto de los casos. Del total de casos, 61 tenían ADN suficiente para realizar la técnica de PCR, siendo positivos para HPV (HPV+) un 26,2% y negativos para HPV (HPV-) un 73,8%. Todos los genotipos encontrados estaban dentro del grupo de HPV de alto riesgo (HPV-HR), excepto uno que era indeterminado. El genotipo más frecuente fue el HPV56 (42,1%), seguido del HPV 18 (26,3%), HPV 16 (10,5%), HPV 66 (10,5%), HPV 39 (5,3%) y HPV 51 (5,3%).
Además, se tomaron 30 controles de lesiones benignas de lengua en las que había ADN suficiente para realizar la técnica de PCR, que se realizó utilizando el primer SPF 10. Un 16,7% de estos controles fueron HPV+ y un 83,3% fueron HPV-. En este grupo no se encontraron genotipos de HPVs de alto riesgo, siendo los genotipos encontrados de HPV de bajo riesgo (HPV-LR)(1 HPV 6 y 1 HPV 11), o de HPV de tipo indeterminado.
Encontramos diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de HPV-HR entre casos y controles (p=0,014), con un Odss Ratio (OR) de 9,06 (IC95% 1,13-72,25). En el análisis univariante de los pacientes con cánceres de lengua, en función de la variable HPV-HR, encontramos diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad de los pacientes, con una OR= 3,97 (IC 95%: 1,07-14,7) y una p=0,032. Un 12,9% de los pacientes que estaban vivos eran HPV-HR+, mientras que en los pacientes fallecidos un 37% eran HPV-HR+.
La media de supervivencia de los pacientes con CEL fue de 5,34 años. La supervivencia al primer año fue de un 73%, a los dos años fue de un 57%, a los tres años fue de un 49% y a los 4 años de un 41%. La media de supervivencia de los pacientes con HPV-HR- fue de 6,189 años (IC95% 4,55-7,81), mientras que la media de supervivencia de los pacientes con HPV-HR+ fue 1,99 años (IC95% 1,01-2,96). Al comparar la supervivencia en función de la infección por HPV-HR se aprecian diferencias estadísticamente significativas (p=0,029), en el análisis de supervivencia de Kaplan Meyer.
CONCLUSIONES ¿ El cáncer de lengua en nuestra serie, fue más frecuente en hombres que en mujeres, con una edad media de 62 años.
¿ El alcohol y el tabaco demostraron ser factores de riesgo importantes para desarrollar carcinoma epidermoide de lengua.
¿ Los pacientes tenían predominantemente estadios avanzados de la enfermedad.
¿ La localización más frecuente de la enfermedad fue la lengua oral (96,86%).
¿ La mayoría de los pacientes, un 90,6%, fueron tratados quirúrgicamente.
¿ En un 58% de los pacientes intervenidos no hubo recidivas ni segundos primarios, en un 35% de los casos hubo recidivas y en un 7% hubo segundos primarios.
¿ El porcentaje de recidivas y de mortalidad fue directamente proporcional al estadio tumoral.
¿ La media de supervivencia en los pacientes con CEL fue de 5,34 años.
¿ En la detección de papilomavirus humano en carcinomas de lengua mediante la técnica de PCR, el primer SPF10 demostró una mayor sensibilidad que los primer de consenso My 09/11 y Gp 5+/6+.
¿ Se pudo demostrar la presencia de ADN de HPV en un 26,2% de los pacientes con CEL.
¿ Los genotipos de HPV encontrados en las muestras de carcinoma epidermoide de lengua eran de alto riesgo en todos los casos, excepto uno que era de tipo indeterminado. Dentro de los genotipos de alto riesgo, el más frecuente fue el HPV 56 (42,1%).
¿ Encontramos una mayor incidencia de HPV-HR, estadísticamente significativa, entre los casos con CEL y un grupo de controles de 30 lesiones benignas de lengua ¿ Encontramos una mayor tasa de mortalidad, estadísticamente significativa, en pacientes HPV-HR+ (71,4%) que en los pacientes HPV-HR- (38,6%), con una Odds Ratio de 3,97 (IC 95%: 1,07-14,7) y una p=0,032.
¿ Al comparar la supervivencia en función de la infección por HPV-HR se aprecian diferencias estadísticamente significativas (p=0,029). La media de supervivencia de los pacientes con HPV-HR- fue de 6,2 años (con un IC95% 4,55-7,81), y la de los pacientes HPV-HR+ de 2 años (con un IC 95% 1,01-2,96).
