Resumen de Reacciones psoriasiformes paradójicas asociadas a terapia anti-TNFa: Estudio clínico-patológico, fisiopatológico y genético
INTRODUCCIÓN.
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a un 3% de la población mundial. Su etiopatogénesis es aún desconocida, aunque se conocen tanto factores genéticos como ambientales que juegan papeles claves. Se sabe que existe una compleja interacción entre queratinocitos y células inflamatorias que producen citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento. El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una de estas citoquinas proinflamatorias importantes en la fisiopatología de la psoriasis. El inhibidor tisular de la metaloproteinasa de matriz 3 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 3 [TIMP-3]), un potente inhibidor de la enzima que proteoliza el TNFα (TACE (TNFα-converting enzyme), está subregulada en la psoriasis. Así mismo, la expresión de microRNA21 (miR-21) está aumentada en la epidermis de las placas psoriásicas de los pacientes con dicha patología y en las células T y esto conlleva la reducción de la expresión de TIMP-3 y la activación de TACE.
A pesar de la demostrada eficacia y seguridad de los agentes anti-TNFα en el tratamiento de la psoriasis, se han descrito casos de inducción o empeoramiento de una psoriasis durante su uso. La etiopatogenia de estas reacciones paradójicas es desconocida, si bien, se ha postulado que estaría implicada la alteración del equilibrio entre el TNFα y el interferón α. Clínicamente se distinguen varios patrones de reacciones psoriasiformes paradójicas: la psoriasis de novo en pacientes que no han presentado anteriormente esta enfermedad y que reciben este tratamiento por otra patología inflamatoria, que es la más frecuente y la mejor descrita, y la exacerbación de una psoriasis preexistente durante la terapia anti-TNFα, que puede presentarse con o sin un cambio de morfología. Los estudios histológicos son limitados, no existiendo unanimidad sobre si existen diferencias con la psoriasis convencional no inducida. Por lo que algunos autores niegan que se trate de verdaderas psoriasis. En relación al manejo terapéutico no existe un consenso. Se conoce el importante papel de los factores genéticos en el desarrollo de la psoriasis, y algunos autores han propuesto que la genética también está implicada en el desarrollo de las reacciones psoriasiformes paradójicas por terapia anti-TNFα, sin embrago, no se han descrito claros factores predictores.
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS GENERALES.
Dadas las limitaciones de los trabajos publicados, creemos necesario un estudio a varios niveles: clínico, histológico, fisiopatológico y de polimorfismos, que ayude a dilucidar las incógnitas que existen en relación a las denominadas reacciones psoriasiformes paradójicas durante la terapia anti-TNFα. Los objetivos de este proyecto son: 1. Determinar la prevalencia y analizar las características clínico-patológicas de las reacciones psoriasiformes paradójicas.
2. Proporcionar un algoritmo de manejo y tratamiento en este tipo de pacientes.
3. Determinar el papel de miR-21 y TIMP-3 en las biopsias tomadas de pacientes con reacciones psoriasiformes paradójicas.
4. Estudiar la farmacogénetica de este tipo de reacciones.
Para dar respuesta a estos objetivos, diseñamos los tres estudios que se desarrollan a continuación:
ESTUDIO 1. ESTUDIO CLÍNICO-HISTOLÓGICO DE LAS REACCIONES PSORIASIFORMES PARADÓJICAS DURANTE LA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL.
Objetivos: Determinar la prevalencia, las características clínicas e histológicas y los posibles factores asociados de este tipo de reacciones, así como su manejo y evolución y su posible relación con dichos fármacos. Pacientes y métodos: Revisamos retrospectivamente todos los pacientes con psoriasis que presentaron un cambio morfológico inducido por un agente biológico en nuestro departamento (grupo A). Por otro lado, revisamos retrospectivamente todos los pacientes diagnosticados de psoriasis de novo de nuestro hospital (grupo B), que cumplieran como criterio de inclusión el desarrollo de cualquier subtipo de psoriasis durante el tratamiento con agentes anti-TNFα por una indicación distinta de psoriasis. Comparamos variables epidemiológicas y clínicas de nuestros casos con sus controles según su patología de base. También realizamos un análisis comparativo de los hallazgos histológicos de las biopsias de los casos versus biopsias de pacientes con distintos subtipos de psoriasis no inducidas que no hubieran recibido terapia biológica. Complementariamente, se analizaron factores predisponentes y su evolución y manejo terapéutico. Resultados: Grupo A: De una cohorte total de 180 pacientes con psoriasis en placas moderada-grave que habían recibido al menos un agente biológico durante al menos 8 semanas, 31 (17,2%) presentaron una reacción psoriasiforme paradójica tipo cambio morfológico. Fueron 17 mujeres y 14 hombres con una media de edad de 43 años (18-80 años). Solo pacientes con terapia anti-TNFα (22 etanercept, 6 adalimumab, 3 infliximab) presentaron esta reacción. Ninguno de los pacientes desarrolló una reacción paradójica durante el tratamiento con ustekinumab. Veintiocho pacientes mostraron un psoriasis guttata y 3, una psoriasis eritrodérmica. No se encontraron factores desencadenantes o predictores significativos involucrados en estas reacciones. El estudio histológico no mostró diferencias estadísticamente significativas frente al grupo control. Once pacientes fueron controlados inicialmente con terapia tópica, 4 con ciclosporina y uno con fototerapia con radiación ultravioleta B de banda estrecha. Se suspendió el tratamiento de manera inicial en el resto de los casos. Sin embargo, tarde o temprano la mayoría requirió el cambio del agente anti-TNFα implicado siendo ustekinumab la alternativa más efectiva. Grupo B: Incluimos 15 pacientes (9 mujeres y 6 hombres; con una media de edad de 49,93 años). Diez pacientes tenían una enfermedad reumatológica (7 artritis reumatoide, 3 espondilitis anquilosante) y 5 presentaban una enfermedad inflamatoria intestinal (4 enfermedad de Crohn y uno, colitis ulcerosa). Siete casos se asociaron con adalimumab, 5 con infliximab y 3 con etanercept. El subtipo clínico de psoriasis fue variable, siendo los más frecuentes la psoriasis en placas y la pustulosis palmoplantar. No se encontraron factores desencadenantes o predictores significativos involucrados en estas reacciones. Desarrollamos un estudio comparativo y un riguroso estudio histológico: todas las biopsias confirmaron el diagnóstico clínico. Se añadieron corticoesteroides tópicos en los 15 pacientes, en uno de los pacientes se controlaron las lesiones con acitretino, y se suspendió el agente anti-TNFα en 7 casos. Tres pacientes experimentaron un rebrote con diferentes agentes anti-TNFα. Conclusiones: Grupo A: En nuestra serie de pacientes: 1) los cambios de morfología durante la terapia anti-TNFα tienen una prevalencia del 17,2%. Se presenta en el 22% de los pacientes con etanercept, en el 8,7% con adalimumab y en el 6,25% de los tratados con infliximab; 2) el subtipo más prevalente es la psoriasis guttata; 3) nuestros datos clínicos están apoyados por una confirmación histológica en la mayoría de los pacientes, y no se hallaron diferencias con la psoriasis convencional; 4) no hallamos factores desencadenantes o predictores relacionados significativamente; 5) proponemos un algoritmo de manejo de los casos con cambio morfológico paradójico durante el tratamiento con bloqueadores del TNFα. Grupo B: En nuestra serie de pacientes: 1) la prevalencia del desarrollo de psoriasis de novo en pacientes con patología inflamatoria intestinal es 2,96%; 2) adalimumab fue el agente más frecuentemente involucrado en este tipo de reacciones paradójicas; 3) la psoriasis en placas y la pustulosis palmoplantar fueron los subtipos de psoriasis más frecuentes; 4) nuestros datos clínicos se apoyan en confirmación histológica en la mayoría de los casos y no se hallaron diferencias estadísticamente significativas con los controles de psoriasis no inducida; 5) no hallamos factores desencadenantes o predictores relacionados significativamente; 6) proponemos un algoritmo de manejo de los casos con psoriasis de novo durante el tratamiento con fármacos anti-TNFα.
ESTUDIO 2. EXPRESIÓN DE TIMP-3 Y MIR-21 EN LAS REACCIONES PSORIASIFORMES PARADÓJICAS DURANTE LA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL.
Objetivo: Describir el perfil de miR-21 y TIMP-3 en biopsias de pacientes con reacciones paradójicas psoriasiformes inducidas por fármacos anti-TNFα para averiguar la etiopatogenia de estas reacciones y compararlos con los de psoriasis no inducidas. Pacientes y métodos: Desarrollamos un estudio analítico longitudinal prospectivo experimental de casos y controles. Realizamos inmunohistoquímica de TIMP-3, considerándose su expresión altamente aumentada cuando las diferentes capas de la epidermis se tiñen de rosa brillante. La expresión de miR-21 obtenida mediante hibridación in situ se manifiesta con una tinción azul oscura en las capas epidérmicas. Comparamos nuestros hallazgos con aquellos de psoriasis no inducida. Resultados: Incluimos 15 pacientes con un cambio morfológico (de psoriasis en placas a psoriasis guttata) y 10 pacientes que desarrollaron una psoriasis de novo (6 pustulosis palmoplantar y 4 psoriasis en placas). Se incluyeron como grupo control pacientes con diferentes subtipos de psoriasis no inducida tomados de manera consecutiva sin tratamiento sistémico. Hallamos que la mayoría de los pacientes con psoriasis guttata y con psoriasis en placas de novo mostraron una expresión elevada de TIMP-3 y niveles disminuidos o levemente aumentados de miR-21. El patrón de expresión en los casos de pustulosis palmoplantar de novo no fue homogéneo. Hallamos diferencias estadísticamente significativas con respecto a los objetivados en las biopsias de psoriasis no inducida. Conclusión: A la vista de los resultados, concluimos que existen distintos perfiles de citoquinas proinflamatorias que están involucrados en la etiopatogenia de las reacciones psoriasiformes paradójicas y de la psoriasis no inducida.
ESTUDIO 3. POLIMORFISMOS DE LAS REACCIONES PSORIASIFORMES PARADÓJICAS DURANTE LA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL.
Objetivo: El objetivo del estudio es determinar la asociación entre el desarrollo de estas reacciones y polimorfismos en diferentes genes que se han asociado previamente a la psoriasis o a otras entidades autoinmunes o a la respuesta a terapia biológica. Pacientes y métodos: Se genotiparon 161 pacientes con psoriasis tratados con fármacos anti-TNFα a través del Illumina Veracode genotyping platform. Resultados: De los 161 pacientes, 25 (11 varones y 14 mujeres) desarrollaron una reacción psoriasiforme paradójica, la mayoría una psoriasis guttata (88%). Estas lesiones aparecieron 9,20+/-13,52 meses tras el inicio del tratamiento, principalmente con etanercept (72%) y la mayoría tras la administración del primer fármaco biológico (92%). El subtipo de psoriasis y el PASI75 no se relacionaron con el desarrollo de reacciones paradójicas. Después de un análisis estadístico de regresión logística multivariante, 5 polimorfismos de nucleótido simple (rs11209026 en IL23R, rs10782001 en FBXL19, rs3087243 en CTLA4, rs651630 en SLC12A8, y rs1800453 en TAP1) se asociaron al desarrollo de reacciones psoriasiformes paradójicas. Conclusiones: Existe una asociación entre algunos polimorfismos genéticos y el desarrollo de reacciones psoriasiformes paradójicas tipo cambio morfológico en pacientes con psoriasis previa.
CONCLUSIONES GENERALES.
- Las reacciones psoriasiformes paradójicas no son excepcionales en la práctica clínica. Los cambios morfológicos de una psoriasis previa durante la terapia anti-TNFα son más prevalentes que lo publicado en la literatura.
- La psoriasis guttata es el subtipo más frecuente en los cambios morfológicos y etanercept, el fármaco más implicado. Sin embargo, en los casos de psoriasis de novo, adalimumab fue el agente más frecuentemente involucrado y la psoriasis en placas y la pustulosis palmoplantar, los subtipos de psoriasis más descritos.
- Los hallazgos histológicos son similares en los casos y en los controles de psoriasis no inducida.
- Desarrollamos un algoritmo de manejo terapéutico.
- Los patrones de TIMP-3 y miR-21 sugieren una fisiopatología diferente a la psoriasis no inducida.
- Existen polimorfismos asociados con las reacciones psoriasiformes paradójicas.
