Sistemas de liberación controlada de fármacos: propiedades termodinámicas y de transporte de sistemas que incluyen ciclodextrinas y fármacos a dosis terapéuticas
- Autores: Cecilia Isabel Alves Ventura dos Santos
- Directores de la Tesis: Miguel Angel Esteso Díaz (dir. tes.), Ana Cristina Faria Ribeiro (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2012
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Sebastiao Formosinho Sanches (presid.), María Carmen Teijeiro Ferreira (secret.), Victor M. Matos Lobo (voc.), Ana Cristina Faria Ribeiro (voc.), Enrique Fatás Lahoz (voc.), Miguel Angel Esteso Díaz (voc.), Francisco Jose Batista Veiga (voc.), Ana Cabral (voc.), Artur José Monteiro Valente (voc.)
- Materias:
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- Resumen
- español
Desde un punto de vista farmacológico, la búsqueda del conocimiento del mecanismo de interacción y de las diferentes propiedades de los sistemas de liberación controlada de fármaco va en aumento debido a la gran importancia de la formulación de las dosis de un fármaco en relación con su eficacia terapéutica, posibilitando la optimización de los procesos existentes y incluso de nuevas aplicaciones.
El enfoque de este trabajo es físico-químico y pretende utilizar una perspectiva alternativa de forma a obtener información molecular sobre la interacción de solutos en disolución acuosa. En ese sentido, se describen propiedades termodinámicas y de transporte de sistemas de liberación controlada de fármaco, en un modelo ciclodextrina + fármaco en disolución acuosa, con el fin de obtener información a nivel de las interacciones moleculares ocurrentes que pueda tener aplicación en la investigación farmacéutica. Asimismo se analizan los efectos de variables fisiológicas (temperatura, composición iónica en los fluidos biológicos, pH, etc.) sobre las referidas interacciones.
Para tal se han utilizado sistemas involucrando dos tipos de molécula de ciclodextrina: la ß-ciclodextrina y su derivado hidrofílico hidroxipropil- ß-ciclodextrina, y dos fármacos con solubilidad limitada: la cafeína y la teofilina, en virtud de sus aplicaciones farmacológicas como estimulantes de sistema nervoso central y antiasmáticos.
La utilización de dos tipos de ciclodextrinas con diferentes características fisicoquímicas permite derivar el efecto de los grupos sustituyentes y de la solubilidad de la ciclodextrina en la interacción con el fármaco. La elección de los fármacos se hizo basada en sus importantes aplicaciones farmacológicas y en su analogía química, al nivel estructural, de manera a comprender la especificidad de las interacciones en estos sistemas. La introducción de las variables temperatura y composición iónica del medio han permitido analizar su efecto sobre la estabilidad de estos sistemas, bajo condiciones que se acercan al entorno biológico.
El estudio de estos sistemas se realizó a través de la determinación de propiedades termodinámicas, densidad y volúmenes molares aparentes, y de transporte, viscosidad y coeficientes de difusión mutua de las disoluciones acuosas de fármacos y ciclodextrinas, en tres etapas. En una primera fase se han estudiado las disoluciones acuosas de fármacos y ciclodextrinas per se, en una segunda fase se han estudiado las disoluciones acuosas de fármacos con ciclodextrinas y, en una tercera fase, se han estudiado las disoluciones acuosas de fármacos, ciclodextrinas y iones. El rango de concentraciones se mantuvo entre 0,0005 a 0,01 mol kg-1, en un intento de coincidir con las dosis terapéuticas. Las medidas se llevaron a cabo a las temperaturas de (298,15 ± 0,01) K y (310,15 ± 0,01) K.
A través de la cuantificación de las variaciones de volúmenes molares aparentes de las especies en disolución, de los cambios ocurrentes en la viscosidad y del análisis cualitativo y cuantitativo de los coeficientes de difusión de las distintas especies en disolución, se proponen modelos que permiten estimar las constantes de asociación relativas a la complejación de las ciclodextrinas y de los fármacos bajo estudio y se evalúa la influencia de la temperatura y de la composición iónica sobre la estabilidad de esa asociación.
Los datos obtenidos en este trabajo sugieren que la combinación de los fármacos con las ciclodextrinas puede constituir un sistema de liberación de fármaco interesante y permitirá contribuir para un mayor conocimiento de los factores que conducen o limitan la interacción entre los fármacos y estos transportadores.
- English
From the pharmacological point of view, the search for improved knowledge about the interaction mechanism and the different properties of drug release systems is increasing due to the great importance of the drug dosage in relation to its therapeutic efficacy, allowing the optimization of the existing processes and even of new applications.
This doctoral work has a physicochemical focus and proposes the use of an alternative approach with the purpose of obtaining molecular information about the interactions among the solutes in the aqueous solution. In this sense, thermodynamic and transport properties are described for drug delivery systems, for a cyclodextrin + drug model in aqueous solution, in order to obtain information, in a molecular level, of interactions that can occur in the solved system, which may conceivably have application in pharmaceutical research. Furthermore, the effects of various physiological variables (temperature, ion composition of biological fluids, pH, etc.) on the interactions mentioned above are also analyzed.
For this purpose, systems involving two different cyclodextrins are used: the β-cyclodextrin and its hydrophilic derivative, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, and two drugs with limited solubility in water: caffeine and theophylline, by the reason of their pharmacological applications as stimulants of the central nervous system (CNS), as well as their antiasthmatic properties.
The use of these two types of cyclodextrins with different physicochemical characteristics allows deriving information about the influence of the substitutive groups and the effect of the cyclodextrin solubility in its interaction with the drug. The choice of drugs was based on both their important applications in pharmaceutics and their chemical analogy, in a structural level, in order to understand the specificity of the interactions in these systems. The introduction of variables like temperature and ionic composition allowed the analysis of its effect on the stability of these systems under conditions that approach the biological context.
The study of these systems was performed through the determination of both some thermodynamic properties (density and apparent molar volumes) and transport properties (viscosity and mutual diffusion coefficients) in drugs + cyclodextrins aqueous solutions, in three steps. In the first one, binary aqueous solutions of both drugs and cyclodextrins, per se, were studied. In a second stage, aqueous ternary solutions of each drug with the cyclodextrins were studied. And, in a third stage, quaternary aqueous solutions of each drug, together with one cyclodextrin and one electrolyte (rigorously, the ions from the splitting of it when dissolve) were studied. The working concentration range was from 0.0005 to 0.01 mol kg-1, , in an attempt to approach the therapeutic doses. The measurements were carried out at two temperatures: the standard (298.15± 0.01) K and the therapeutic (310.15 ± 0.01) K.
Through the quantification of the changes in the apparent molar volumes of the species in solution, the changes occurring in the viscosity and the qualitative and quantitative analysis of the diffusion coefficients of the different species present in solution, models were proposed in order both to estimate the association constants for the complexation process between the cyclodextrins and the drugs under study, and to evaluate the influence of the temperature and the ionic composition on the stability of that association.
Data from this doctoral work suggest that the combination of these drugs and the cyclodextrins used can be an interesting drug delivery system. Moreover, they would contribute to a better knowledge of the factors that lead and/or limit the interaction between the drugs and these carriers.
- português
Do ponto de vista farmacológico, a procura de um melhor conhecimento das diferentes propriedades e do mecanismo de interação entre os componentes dos sistemas de libertação controlada de fármacos tem vindo a aumentar, devido à grande importância da relação entre a dose de um fármaco e a sua eficácia terapêutica, permitindo não só a otimização dos processos existentes mas também o desenvolvimento de novas aplicações.
O enfoque deste trabalho é físico-químico e pretende dar uma perspetiva alternativa no sentido da obtenção de informação molecular sobre a interação de solutos em solução aquosa. Desta forma, são descritas as propriedades termodinâmicas e de transporte de sistemas de libertação controlada de fármaco, para um modelo ciclodextrina + fármaco em solução aquosa, com o intuito de obter informação ao nível das interações moleculares que podem ocorrer e que possam ter aplicação ao nível da investigação na área farmacêutica.
São igualmente analisados os efeitos das variáveis fisiológicas (temperatura, composição iónica de fluidos biológicos, pH, etc.) sobre as interações supra mencionadas.
Para tal, recorreu-se a sistemas envolvendo dois tipos de moléculas de ciclodextrina: a βciclodextrina e o seu derivado hidrofílico hidroxipropil-β-ciclodextrina, e dois fármacos com solubilidade limitada: a cafeína e a teofilina, em virtude das suas aplicações farmacológicas como estimulantes do sistema nervoso central e antiasmáticos.
A utilização de dois tipos de ciclodextrinas com diferentes características físico-químicas permite inferir o efeito dos grupos substituintes e da solubilidade da ciclodextrina na interação com o fármaco. A escolha dos fármacos foi feita com base nas suas importantes aplicações farmacêuticas (farmacológicas) e na sua analogia química, a nível estrutural, de modo a compreender a especificidade das interações nesses sistemas. A introdução das variáveis temperatura e composição iónica do meio permitiram-nos analisar o seu efeito sobre a estabilidade destes sistemas em condições que se aproximam das do meio biológico.
O estudo destes sistemas realizou-se através da determinação das propriedades termodinâmicas, densidade e volumes molares aparentes, e de transporte, viscosidade e coeficientes de difusão mútua de soluções aquosas de fármacos e ciclodextrinas, em três fases. Na primeira fase foram estudadas as soluções aquosas dos fármacos e das ciclodextrinas per se, numa segunda fase foram estudadas soluções aquosas de fármacos com ciclodextrinas e numa terceira fase foram estudadas soluções aquosas de fármacos, ciclodextrinas e iões. O intervalo de concentrações do estudo manteve-se, maioritariamente, entre 0,0005 a 0,01 mol kg-1, numa tentativa de coincidir com as doses terapêuticas. As medições foram realizadas a temperaturas de (298,15 ± 0,01) K e (310,15 ± 0,01) K.
Através da quantificação das variações dos volumes molares aparentes das espécies em solução, das alterações que ocorrem na viscosidade e da análise qualitativa e quantitativa dos coeficientes de difusão das diferentes espécies em solução, são propostos modelos que permitem estimar as constantes de associação respeitantes à complexação das ciclodextrinas e dos fármacos sob estudo, assim como avaliar a influência da temperatura e da composição iónica sobre a estabilidade da referida associação.
Os dados obtidos neste estudo sugerem que a combinação de fármacos com ciclodextrinas poderá constituir um sistema de libertação controlada de fármaco interessante e que permitirá contribuir para uma melhor compreensão dos fatores que impulsionam ou limitam a interação entre os fármacos e esses transportadores.
- español
