El papel de lrrk2 en las rutas celulares ligadas a la enfermedad de Parkinson
- Autores: Sara Saez Atienzar
- Directores de la Tesis: Joaquín Jordán Bueso (dir. tes.), José Rafael Blesa Blesa (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Perez Tur (presid.), José Manuel Fuentes Rodríguez (secret.), José Manuel Bravo San Pedro (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden neurodegenerativo que afecta del 1¿2% de la población mundial mayor de 65 años y para el cual no existe cura. En el 95% de los casos la EP es idiopática, asociados a mutaciones génicas espontáneas o sin causa conocida. Sólo el 5% de los casos restantes están asociados a parkinsonismo familiar. Entre los genes asociados a EP encontramos LRRK2 (del inglés ¿Leucine¿Rich Repeat Kinase¿), responsable del 5¿6% de los casos de parkinsonismo familiar y del 1¿ 2% de los casos de parkinsonismo esporádico; por lo tanto, es clave para entender la etiología de la enfermedad. Se han descrito diferentes mutaciones asociadas a LRRK2, causando, en algunos casos, un efecto tóxico por ganancia de función. Por ello, la inhibición farmacológica de LRRK2 es una potencial diana terapéutica para la EP en los casos asociados a la sobreactividad de LRRK2.
La presente tesis se centra en el estudio de los efectos de la inhibición farmacológica de la actividad cinasa de LRRK2, mediante el uso de GSK2578215A, en células SH¿5Y5Y. Se ha profundizado en los mecanismos celulares tales como: dinámica mitocondrial, autofagia y muerte celular. Además, se evalúa el posible papel neuroprotector que ejerce la proteína anti¿apoptótica Bcl¿xL en dichos procesos alterados por la inhibición de LRRK2. Los resultados de esta tesis doctoral muestran que la inhibición de LRRK2 induce fisión mitocondrial lo que incrementa la producción de ERO, altamente dañinas. La autofagia se desencadena cómo una respuesta citoprotectora para eliminar, por mitofagia, las mitocondrias dañadas. Sin embargo, el proceso degradativo también está alterado. La acetilación excesiva que induce la inhibición de LRRK2 en la ¿¿tubulina de los microtúbulos juega un papel clave en las alteraciones observadas. Por otro lado, nuestros resultados muestran que la sobreexpresión de la proteína Bcl¿xL podría tener un papel protector ya que revierte los efectos inducidos por la inhibición de LRRK2.
