Estudio de la modificación en la absorción de fármacos en giardiasis y nuevas estrategias de formulación
- Autores: Veronica Vivancos Gomez
- Directores de la Tesis: Isabel González Álvarez (dir. tes.), Marta González Álvarez (codir. tes.), Vicente Germán Casabó Alós (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Matilde Merino Sanjuán (presid.), Francisco Javier Otero Espinar (secret.), Evren Gundogdu (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Farmacia por la Universitat de València (Estudi General)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RODERIC
- Resumen
Giardia intestinalis es el agente causal de la giardiasis, una de las patologías intestinales más comunes en todo el mundo, cuya sintomatología principal es diarrea y malabsorción. La OMS indica que la prevalencia mundial es de 200 millones de individuos afectando especialmente a niños entre 2 y 12 años, los cuales son en su mayoría asintomáticos. Diversos estudios demuestran que existe un riesgo importante en la población infantil, pues la carencia de vitaminas y otros nutrientes que provoca esta parasitosis puede ocasionar graves desórdenes, como anemia, retraso del crecimiento y discapacidad intelectual. Aunque el efecto de Giardia sobre la absorción de nutrientes y vitaminas se ha estudiado ampliamente, hay pocos trabajos realizados sobre cómo afecta este parásito a la absorción de fármacos. Craft y col., observaron que la absorción de algunos antibióticos disminuía en pacientes con giardiasis, comprometiendo la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico. Esto supone un peligro para la población pediátrica pues pequeños cambios en la dosis absorbida pueden dar lugar a intoxicación o a infradosificación. Por ello, surge la necesidad de obtener un modelo experimental fiable que permita determinar el efecto de esta parasitosis en la absorción de fármacos, sobre todo de aquellos con estrecho margen terapéutico. Con el fin de valorar el efecto de la colonización de G. intestinalis en la absorción intestinal se realizaron estudios in vitro e in situ en presencia y ausencia de dicho parásito. Los resultados obtenidos indican que Giardia intestinalis modifica la permeabilidad de los fármacos ensayados, lo que concuerda con los hallazgos in vivo observados con otros fármacos o nutrientes. Esto puede ser debido a que Giardia intestinalis crece formando un monocapa adherida a la membrana intestinal que impide el correcto funcionamiento de los mecanismos biológicos de transporte. En los fármacos que se absorben por difusión pasiva se ve disminuida la permeabilidad debido al impedimento estérico que ejerce el parásito y en aquellos que lo hacen por transporte paracelular la absorción se ve aumentada debido al daño que ocasiona G. intestinalis en las uniones intercelulares. Además, los transportadores activos se bloquean en presencia de G. intestinalis provocando una disminución de permeabilidad si el fármaco es sustrato de un transportador de absorción o un aumento de permeabilidad si se trata de un transportador de secreción. Por otro lado, se ha prestado poca atención al tratamiento de esta infección parasitaria. Los fármacos que están disponibles pueden tener efectos adversos e incluso están contraindicados en determinadas situaciones clínicas. El fármaco más utilizado es el Metronidazol. Se ha informado de fallos terapéuticos a causa de la aparición de resistencias y de la dificultad de dosificar correctamente en niños debido al mal sabor del principio activo. En ocasiones, se administra sin que el diagnóstico sea positivo y debido a su elevada biodisponibilidad se va absorbiendo a lo largo del aparato digestivo, por lo que no llegará la totalidad de la dosis al lugar de acción. Así, la dosis inicial que se debe administrar para alcanzar valores adecuados a nivel intestinal es elevada y podría provocar efectos secundarios. A causa de estos inconvenientes, surge la importancia de buscar una nueva formulación que permita que el fármaco se libere únicamente en el lugar de acción. El tratamiento antigiardiasis puede mejorar diseñando formulaciones más específicas de Metronidazol. En este trabajo se han obtenido hidrogeles de Glicol Chitosan y micropartículas de sílice sensibles a pH. Las micropartículas con puerta molecular permiten la liberación del Metronidazol en el duodeno, que es donde se acumula principalmente la población parasitaria. El hidrogel inteligente ha permitido la liberación del fármaco únicamente en presencia de Giardia, lo que posibilitaría la administración de la formulación en casos de diagnóstico dudoso y conseguir solo la liberación del fármaco en el caso de que el niño esté infectado. Ambas formulaciones darían lugar a la reducción de los efectos adversos al disminuir la dosis necesaria, ya que evitan la pérdida de fármaco en los primeros tramos del tracto gastrointestinal, entre otras ventajas. Giardia intestinalis is the causative agent of giardiasis, which is one of the most common intestinal diseases around the world. The World Health Organization (WHO) shows a prevalence of 200 million people worldwide and is more frequent in children between 2 and 12 years of age. The main symptoms include diarrhoea and malabsorption although most are asymptomatic. Several studies evidence a lack of vitamins and nutrients during the infection, which is a risk in childhood as this could lead to serious health alterations such as anaemia, stunting and intellectual disabilities. The effect of Giardia on the absorption of nutrients and vitamins has been widely studied, although there are few studies conducted on how this parasite affects drug absorption. Craft et al., found that the absorption of some antibiotics decreased in patients with giardiasis, compromising the effectiveness and safety of drug therapy. This is dangerous for paediatric patients because small changes in the absorbed dose can lead to toxicity or undertherapeutic drug concentrations. A reliable experimental model for determining the effect that this parasite has on the absorption of drugs is necessary, especially for drugs with narrow therapeutic window. In order to assess the effect of G. intestinalis colonization in intestinal absorption, I performed in vitro and in situ studies in the presence and absence of the parasite. The results suggest that Giardia intestinalis modifies the permeability of the drugs tested, which is consistent with the in vivo findings observed in other drugs or nutrients. The growth of Giardia intestinalis involves the formation of a monolayer that adheres to the intestinal membrane and prevents the correct performance of biological transport mechanisms. The permeability is reduced in drugs absorbed by passive diffusion due to steric hindrance exerted by the parasite. Conversely, the absorption is increased in drugs transported via the paracellular pathway due to the damage of tight junctions caused by G. intestinalis. Furthermore, active carriers are blocked in the presence of G. intestinalis causing a decrease in permeability if the drug is carried by influx, or an increase in permeability if it is carried by efflux. The treatment of this parasitic infection has not been extensively studied. The available drugs can cause several adverse effects and are even contraindicated in certain clinical situations. The drug most widely used for this infection is Metronidazole. Therapeutic failures have been reported due to drug resistance and wrong dosage in children because of the bad taste of the active ingredient. The drug is also sometimes administered without a positive diagnosis. Metronidazole is quickly absorbed in the digestive tract due to its high bioavailability, therefore it is difficult for the entire dose to reach the site of action. Thus, the initial dose needed to achieve appropriate values in the intestine is high and could cause undesirable effects. A novel formulation that allows the drug to be released only at the site of action is important because of these drawbacks. The design of new and more specific Metronidazole formulations could improve the current treatment. In this work we have obtained Glycol Chitosan hydrogels and pH sensitive silica microparticles. The microparticles with molecular gate are designed to release the Metronidazole into the duodenum, where the parasite mainly resides. The smart hydrogel allows the drug to be released only in the presence of Giardia, therefore the formulation can even be administered in the case of doubtful diagnosis as the drug is only released if the child is infected. Reducing the adverse effects by decreasing the necessary dose and preventing loss of drug in the first sections of the gastrointestinal tract is a main advantage of both formulations.
