Síntesis total de la 1α,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) y análogos
- Autores: Borja López Pérez
- Directores de la Tesis: Antonio Mouriño Mosquera (dir. tes.), Miguel Maestro (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Barluenga Mur (presid.), José María Quintela López (secret.), Miquel Angel Pericàs (voc.), Andrzej Kutner (voc.), Juan Alberto Marco Ventura (voc.)
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCIÓN: A comiezos de 1920 se identifico la vitamina D en el hígado de bacalao como un nutriente esencial que curaba el raquitismo. Unos años despues, el premio Nobel Windaus elucidó la su estrutura. La vitamina D se encuentra en fuentes vegetales (vitamina D2) o animales (vitamina D3). En la actualidad, se considera que los niveles del metabolito 25-OH-D3 constituye un parámetro adecuado para relacionar los niveles de la vitamina D3 con el cáncer. La hormona 1¿,25-(OH)2-D3 (1,25D) también regula el sistema inmunológico y tiene interés clínico en la prevención de enfermedades autoinmunes como la diabetes de tipo I. Además, la hormona 1,25D tiene efectos sobre la piel, el sistema cardiovascular, músculo y cerebro y recientemente se descubrió que cura la tuberculosis. En base a los potentes efectos antiproliferativos y prodiferenciadores de la 1,25D y a la presencia del VDR en una amplia variedad de células, la hormona se considera como un fármaco ideal para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Desafortunadamente la administración de 1,25D en dosis farmacológicas ocasiona efectos calcémicos severos. Por esta razón, en los últimos años se potenció la investigación dirigida al desarrollo de análogos con capacidade antiproliferativa y prodiferenciadora mejorada pero de baja acción calcémica. Hasta la fecha se han sintetizado más de 3000 análogos. En estes laboratorios se viene desarrollando con éxito, en el marco del proyecto actual, el diseño racional de análogos que se enlazan bien al receptor VDR mediante cálculos de docking utilizando el complejo formado por la hormona 1,25D y el receptor mutado de Morás.
OBJETIVOS: Desarrollo de una nueva ruta de síntesis del biciclo CD de la vitamina D que mejore las publicadas previamente en el que permita el acceso a nuevos análogos. La química a desarrollar incluye, como aspectos más relevantes, la construcción del sistema triénico vía catálisis de Pd(0) y la difícil preparación del sistema hidrindánico correspondente al biciclo CD, vía reacción de Pauson-Khan y los desprazamientos SN2' syn de carbamatos alílicos vía cupratos.
CONCLUSIONES: Se ha realizado una síntesis total enantioselectiva de la hormona 1¿,25-dihidroxivitamina D3 (1,25D) a partir del 5-hexin-1-ol (3.9 % rendimiento global, 21 etapas). La estrategia de síntesis convergente permite el acceso a análogos de 1,25D de configuración no natural en C20 (ejemplo: 1¿,25-dihidroxi-20-epi-24a-homo-26,27-dimetil-vitamina D3) o con una insaturación en C16-C17 (ejemplo: 1¿,25-dihidroxi-16-en-23-in-vitamina D3). La estrategia de síntesis permite además: (1) El acceso a otros análogos modificados en la cadena lateral; (2) El marcaje isotópico en C18, C20, C21, C22, C25, C26 y C27. Los aspectos más relevantes encontrados en el desarrollo de la nueva estrategia de síntesis incluyen: (1) Descubrimiento de una sustitución alílica asistida por Si que permite, por primera vez, el acceso a sistemas trans-hidrindánicos con diferentes estereocentros angulares cuaternarios. Este método es de potencial interés en la síntesis de productos naturales que contienen el sistema trans-hidrindánico. Se ha puesto a punto un método que permite el acceso a cadenas laterales de tipo esteroidal y configuración definida en C20 y posibilidad de insaturación en C16-C20. Los pasos clave incluyen: (1) Construcción de unidad de éster ¿,ß,¿,¿-insaturado vía Suzuki-Miyaura; (2) Reducción regio- y estereoselectiva del doble enlace exocíclico con hidruros de cobre en presencia de hidruros de silicio, ligandos difosfina quirales y surfactante acuoso como disolvente.
