Efecto de diferentes inhibidores y metales sobre las quinasas humanas VRK y la proteína viral B1R

• Autores: Iria Barcia Sanjurjo
• Directores de la Tesis: Ramiro Barcia Vieítez (dir. tes.), Pedro Alfonso Lazo-Zbikowski Taracena (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Ignacio Ramos Martínez (presid.), José Antonio Villamarín Cid (secret.), Mª Asunción Cao Hermida (voc.), Lisardo Boscá (voc.), María Ángeles Freire-Picos (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: MINERVA
• Resumen

  • La mayoría de los procesos biológicos son regulados por reacciones de fosforilación reversible mediadas por quinasas y fosfatasas. La familia de quinasas VRK consta de tres miembros en humanos: VRK1, VRK2 (con dos isoformas distintas A y B) y VRK3.

    VRK1 y VRK2 son los miembros catalíticamente activos de la familia y presentan una importante homología de secuencia con la serín/treonín quinasa B1R del virus Vaccinia, una quinasa de expresión temprana durante la infección viral y con un papel esencial para la replicación del ADN vírico.

    Por sus altos niveles de expresión en líneas tumorales y en tejidos altamente proliferativos se postuló que las quinasas VRK podrían estar involucradas en la regulación del crecimiento celular con un posible papel en tumorigénesis.

    Por estos motivos, las quinasas son buenas candidatas para el desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer. Además, estudios recientes empiezan a situar a las VRK como proteínas que participan en el desarrollo del sistema nervioso y el mantenimiento neuronal.

    En una primera parte del trabajo, se estudió la sensibilidad a inhibidores de los miembros catalíticamente activos de la familia de proteínas quinasas VRK y comparación con la quinasa homóloga viral B1R. Todos los resultados en conjunto indican que a pesar de su alto grado de similitud, VRK1 y VRK2 presentan una sensibilidad diferente a los inhibidores, lo cual podría ser útil para la discriminación entre ambas quinasas y así poder estudiar la función de cada uno de los miembros de la familia VRK. Los inhibidores que presentaron algún efecto, podrían utilizarse como modelos para construir inhibidores específicos de VRK1 y VRK2 con una baja promiscuidad ya que las altas concentraciones que se necesitan para conseguir algo de inhibición sugieren que, ninguno de los inhibidores probados se podría utilizar para inhibir las proteínas VRK en ensayos celulares. También se observó que el patrón de respuesta de sensibilidad a inhibidores de B1R difiere del de las quinasas humanas VRK.

    En una segunda parte del trabajo se estudió la sensibilidad a metales de los miembros catalíticamente activos de la familia de proteínas quinasas VRK y comparación con la quinasa homóloga viral B1R. Estos resultados vuelven a presentar un patrón de sensibilidad diferente, que puede ser útil para la discriminación entre ambas quinasas. Y B1R presenta un patrón similar a VRK1