Resumen de Influencia del genotipo apoE en la expresión de efectos neuroconductuales derivados de la exposición postnatal a clorpirifós
Uno de los insecticidas más utilizados en el mundo es el organofosforado clorpirifós (CPF). Su uso masivo provoca que una gran parte de la población esté en constante exposición. De hecho, numerosas investigaciones han evidenciado los efectos perjudiciales derivados de exposiciones a bajas dosis de CPF en edades tempranas y adultas. Sin embargo, las variaciones genéticas dentro de una población pueden alterar en gran medida los efectos de algunos agentes químicos, contribuyendo al desarrollo de diferentes niveles de susceptibilidad entre individuos. Las dos isoformas más frecuentes de la apolipoproteína E (apoE) humana han demostrado afectar diferencialmente procesos neurobiológicos y metabólicos. En este sentido, es sabido que el genotipo apoE presenta interacciones específicas con factores medioambientales.
El objetivo principal de esta tesis doctoral fue estudiar la influencia del genotipo apoE sobre los cambios físicos, conductuales y bioquímicos provocados por una exposición postnatal a CPF a corto, medio y largo plazo, valorando además la respuesta a una re-exposición posterior en sujetos adultos.
Se utilizaron ratones transgénicos homocigotos para los alelos ε3 o ε4 del gen APOE humano de ambos sexos, exponiéndolos a 0 ó 1 mg/kg/día de CPF desde el día 10 a 15 postnatal, y a una re-exposición de 0 ó 2 mg/kg/día desde el quinto a séptimo mes, valorándose en el periodo de lactancia: el desarrollo postnatal y la expresión génica de enzimas de detoxificación de CPF en hígado y componentes del sistema colinérgico en cerebro; y evaluándose en edad adulta: la socialización y preferencia por la novedad social, el aprendizaje y memoria espacial, la glicemia y la ingesta de comida. Además, se evaluó el peso corporal a lo largo de los 7 meses, y la actividad colinesterasa plasmática y cerebral después de cada exposición.
En general, los sujetos apoE3 y apoE4 presentaron diferencias a todos los niveles estudiados desde el nacimiento. La exposición postnatal a CPF provocó un retraso en la apertura de ojos y un deterioro en el desarrollo neuromotor. En tanto, la exposición en edad adulta causó un aumento en la ingesta de comida, en todos los individuos. No obstante, la mayoría de efectos causados por ambas exposiciones a CPF variaron según el genotipo apoE y el sexo. Así, CPF en edad temprana modificó la expresión génica de determinados marcadores hepáticos y del sistema colinérgico en los sujetos apoE3 a corto plazo. A largo plazo esta exposición causó alteraciones sobre los comportamientos sociales en los machos apoE3 y el aprendizaje en las hembras apoE4; asimismo, desencadenó distintos cambios sobre el peso corporal en los machos de ambos genotipos, desde el tercer mes de vida. CPF en edad adulta afectó la glicemia, el aprendizaje, la memoria y la actividad colinesterasa cerebral en sujetos apoE4, en función del sexo. En determinados casos, en machos apoE3 se observó que la re-exposición a CPF en edad adulta revierte los efectos provocados por la exposición postnatal.
En conjunto, estos resultados demuestran que el genotipo apoE contribuye en la manifestación de diversos efectos derivados de la exposición a CPF, existiendo una diferencia significativa entre las consecuencias de una exposición en periodo postnatal y en edad adulta. En este sentido, la exposición en edad temprana repercutió en mayor medida a los sujetos apoE3, mientras que las consecuencias inmediatas de la exposición en edad adulta fueron más evidente en los apoE4. De este modo, esta tesis doctoral pone en evidencia nuevos datos acerca de la vulnerabilidad presente en cada subpoblación hacia este insecticida.
