Mecanismo de acción antitumoral del metabolito fúngico galiellalactona y derivados semisintéticos
- Autores: Víctor García González
- Directores de la Tesis: Eduardo Munoz Blanco (dir. tes.), Marco A. Calzado (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rául Miguel Luque Huertas (presid.), Laureano de La Vega Martin (secret.), Susana de la Luna Gargantilla (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Helvia
- Resumen
1. Introducción o motivación de la tesis El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente diagnosticado en varones a nivel mundial, aunque si éste es detectado en estadios tempranos de la enfermedad, el éxito de curación y la esperanza de vida a largo plazo son muy elevadas. Uno de los grandes retos de la medicina actual, es la búsqueda de una mejora en el tratamiento que posibilite la curación de aquellos pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), ya que supone un estadio de la enfermedad muy agresivo y mortal.
Dado que la Galiellalactona (GL) es un metabolito fúngico que presenta actividades antitumorales en cáncer de próstata, esta tesis se ha centrado en el estudio de dicha molécula en relación con sus efectos antitumorales, sus mecanismos de acción, el análisis de sus efectos in vivo, el análisis proteómico de la respuesta del cáncer de próstata a la GL y el estudio de una librería de análogos de GL sobre diferentes dianas celulares y moleculares.
2. Contenido de la investigación Los resultados muestran que esta molécula impide el crecimiento de las células de cáncer de próstata independientes de andrógenos mediante la inducción de una parada del ciclo celular en fase G2/M, incremento de la apoptosis, alteración de la organización de los microtúbulos y una disminución de la motilidad celular. La GL induce la ruta de señalización de respuesta a daño al ADN a través de la activación de ATM/ATR-CHK1, siendo necesaria para llevar a cabo los efectos a nivel de ciclo celular y apoptosis. Además, dicha molécula es capaz de reducir el crecimiento de tumores, inducir la expresión de γH2AX y modular la expresión de metabolitos alterados en plasma en modelos animales con xenoinjertos de células DU145 de cáncer de próstata.
Además, hay una respuesta diferencial a la GL en determinadas líneas celulares de cáncer de próstata y en condiciones de confluencia. En este sentido se han realizado diversos estudios proteómicos encontrándose perfiles distintos de expresión de proteínas, en los que se han barajado varias de ellas como candidatas potenciales a explicar dicha respuesta diferencial. Asimismo, el estudio de derivados semisintéticos análogos de la GL son los cimientos para la búsqueda de farmacóforos de cada una de las actividades de la GL y de moléculas mejoradas de la misma.
3. Conclusión Los datos aportados añaden nuevos conocimientos acerca de los mecanismos de acción promovidos por GL y hacen que se postule como un agente antitumoral prometedor para el tratamiento del CRPC.
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