Resumen de Diagnóstico del síndrome de lynch: elementos que permiten la mejora en la selección de pacientes con cáncer colorrectal para análisis genético

Lucía Pérez Carbonell

• El cáncer colorectal (CCR) es una de las neoplasias más prevalentes y la segunda causa de muerte por cáncer en nuestro medio. Tradicionalmente se han descrito dos mecanismos de patogénesis: la vía supresora, que implica a la mayoría de tumores de colon [1] y la vía mutadora, caracterizada por alteraciones en los genes del sistema reparador de errores de la polimerasa (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) dando lugar al fenotipo inestable [2]. Los pacientes con síndrome de Lynch se desarrollan por esta vía y presentan mutaciones germinales en estos genes [3]. En los últimos años se ha descrito un tercer fenotipo de CCR, el metilador (CIMP) [4] desarrollado a través de la vía serrada de carcinogénesis [5] , los tumores inestables esporádicos se desarrollan a través de esta nueva vía por hipermetilación de MLH1 [2]. La identificación de pacientes con síndrome de Lynch se basa en el análisis del fenotipo inestable en los pacientes que cumplan los criterios de Bethesda, [6] sin embargo, el estudio sistemático del fenotipo inestable en todos los tumores de colon podría ser más sensible en la detección de pacientes con síndrome de Lynch [7] . Además, se necesita una estrategia adicional de cribado de tumores inestables esporádicos que mejore la especificidad del actual marcador, BRAF V600E [8] (metilación MLH1, inmunohistoquímica p16).

  1. Redston, M., Carcinogenesis in the GI tract: from morphology to genetics and back again. Mod Pathol, 2001. 14(3): p. 236-45.

  2. Boland, C.R. and A. Goel, Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 138(6): p. 2073-2087 e3.

  3. Rustgi, A.K., The genetics of hereditary colon cancer. Genes Dev, 2007. 21(20): p. 2525-38.

  4. Hawkins, N., et al., CpG island methylation in sporadic colorectal cancers and its relationship to microsatellite instability. Gastroenterology, 2002. 122(5): p. 1376-87.

  5. Jass, J.R., et al., Advanced colorectal polyps with the molecular and morphological features of serrated polyps and adenomas: concept of a 'fusion' pathway to colorectal cancer. Histopathology, 2006. 49(2): p. 121-31.

  6. Umar, A., et al., Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(4): p. 261-8.

  7. Hampel, H., et al., Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008. 26(35): p. 5783-8.

  8. Domingo, E., et al., BRAF screening as a low-cost effective strategy for simplifying HNPCC genetic testing. J Med Genet, 2004.

  Objetivos 1. Comparar 2 estrategias para la selección de pacientes para el test genético de Síndrome de Lynch a partir de población no seleccionada de cáncer de colon: la actual que preselecciona de acuerdo a los criterios clínicos de Bethesda y la estrategia del estudio universal de fenotipo inestable.

  2. Evaluar 2 métodos de cribado de tumores inestables esporádicos (análisis de metilación de MLH1 e inmunohistoquímica de p16) para la selección de pacientes con Síndrome de Lynch.

  Hipótesis El análisis de alteraciones del sistema reparador de errores de forma rutinaria en todos los tumores de colon y no solo en los que cumplen los criterios de Bethesda revisados mejoraría la sensibilidad de detección de pacientes con síndrome de Lynch.

  Además, el estudio de metilación de MLH1 mediante la técnica MS-MLPA, así como el análisis inmunohistoquímico de la proteína p16, podrían ser marcadores moleculares eficaces de tumores inestables esporádicos.

  Plan de trabajo y metodología: FASE I En todos los pacientes incluidos: ¿ Recogida de variables clinico-patológicas ¿ Revisión de criterios de Amsterdam II y Bethesda revisados ¿ Análisis inmunohistoquímico de las 4 proteínas reparadoras MLH1/MSH2/MSH6/PMS2 en tejido tumoral, ¿ Análisis de inestabilidad de microsatélites (marcadores BAT26, NR24) FASE II En los casos inestables (pérdida IHQ de alguna proteína reparadora y/o inestabilidad de microsatélites): ¿ Estudio de mutaciones en línea germinal (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) En los casos MLH1 negativos: ¿ Estudio de mutaciones en línea germinal en MLH1 ¿ Estudio de metilación en MLH1 (Methylight y MS-MLPA), ¿ estudio de metilación e inmunohistoquímica en p16.

  ¿ Estudio de la mutación BRAF V600E