Coordinación del citoesqueleto de actina y la acetilación de microtúbulos por la formina INF2

• Autores: Jaime Fernández Barrera
• Directores de la Tesis: M.A. Alonso (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Carmen Aragón Rueda (presid.), Juan Manuel Serrador Peiró (secret.), Rosa María Ríos Sánchez (voc.), Laura Andrés Delgado (voc.), Juan Francisco Aranda Gómez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología humana
    • Biología molecular
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Resumen Las forminas regulan tanto el citoesqueleto de actina como el de microtúbulos. Y aunque su función en la formación de filamentos de actina ha sido extensivamente caracterizada, el papel que esta familia de proteínas tiene en la regulación del citoesqueleto microtubular no está bien caracterizado. En el presente trabajo se ha estudiado el mecanismo por el que INF2, una formina mutada en desórdenes degenerativos que afectan a riñón y sistema nervioso, controla la acetilación de microtúbulos.

    Se observa que el silenciamiento de INF2 genera un descenso dramático en la acetilación de microtúbulos. Este fenotipo no se debe a un descenso de estabilidad de los microtúbulos celulares ni a una actividad descontrolada de las enzimas desacetilasas sino a la ausencia de la de la -tubulina acetil transferasa 1 (TAT1).

    La activación de la vía MRTF/SRF de transcripción de genes, que es reprimida por G-actina y que es defectiva en células silenciadas para INF2, restaura la acetilación de tubulina. En concordancia con esto, se identifican varios elementos de respuesta a MRTF/SRF en el promotor del gen de TAT1. Estos resultados podrían ayudar a un futuro estudio de las bases moleculares de las enfermedades ligadas a INF2 Summary Formins control both, the actin and microtubule cytoskeletons. Whereas their function on actin filament formation is well characterized, the role of formins on microtubules is not fully understood. In this study we have investigated the mechanism by which INF2, a formin mutated in degenerative renal and neurological hereditary disorders in humans, controls microtubule acetylation.

    We found that knockdown of INF2 produced a dramatic drop in tubulin acetylation. This effect was not due to decreased stability or increased deacetylation but to the almost complete absence of α-tubulinacetyltransferase1 (α-TAT1). Activation of MRTF/SRF-dependent transcription, which is repressed by G-actin and which was found defective in INF2-knockdown cells, restored tubulin acetylation.

    Consistently, several functional MRTF/SRF-responsive elements were identified in the α-TAT1 gene. Therefore, INF2 that, as we show is a formin of particular relevance in controlling actin homeostasis, modulates the transcriptional activity of the MRTF/SRF complex and coordinates theactin cytoskeleton and microtubule acetylation by regulating the transcription of the α-TAT1 gene. These results might bring some light to understand the molecular basis of human INF2-related diseases.