Resumen de Role of gata4 in pancreatic physiology and carcinogenesis
- español
RESUMEN: GATA forman una familia de factores de transcripción que juegan un papel crucial en el desarrollo de una variedad de órganos y el mantenimiento de su homeostasis. En concreto, Gata4 y Gata6 son necesarios para el desarrollo del páncreas de ratón y, recientemente, Gata6 se ha descrito como un regulador importante de la diferenciación de las células acinares pancreáticas. Además, varios estudios han atribuido a Gata6 un rol de supresor tumoral en la carcinogénesis pancreática en ratón y humano. Aun así, el rol de Gata4 en la homeostasis pancreática y la progresión tumoral no ha sido investigado.
He caracterizado el rol de Gata4 en el páncreas de ratón mediante su deleción durante el desarrollo pancreático y he observado que Gata4, contrariamente a Gata6, no es necesario para mantener la homeostasis acinar en el adulto.
El estudio de Gata4 en la iniciación y progresión tumoral mediante su deleción en un modelo de carcinogénesis inducida por Kras mutante (ratones Kras*; Gata4P-/-) ha desvelado que estos ratones desarrollan cáncer de páncreas (PDAC) en ausencia de PanINs y metaplasia acino-ductal (ADM), considerados los precursores más comunes del PDAC. Experimentos de rastreo de linaje muestran que los tumores en los ratones Kras*;Gata4P-/- pueden formarse a partir de células acinares adultas. Además, he demostrado que Gata4 es necesario para el desarrollo de PanINs, ya que la administración intrapancreática en ratones Kras*;Gata4P-/- de IL17, un potente inductor de PanINs en ratones Kras*;Gata4WT, resulta en el desarrollo de lesiones ductales, pero no de PanINs. He modelado la ausencia de ADM/PanIN in vitro mediante cultivos 3D de células acinares: EGF induce formación de estructuras quísticas -equivalentes a ADM- en acinos Gata4WT, pero no logra hacerlo de igual forma en acinos Gata4-/-. En cambio, IL17 induce estructuras quísticas en ambos genotipos.
He mostrado que Gata4 es necesario para la respuesta inflamatoria provocada por Kras* en el páncreas: Gata4 regula la expresión de factores secretados –como Reg3β- que activan macrófagos para inducir una mayor respuesta inflamatoria.
También muestro que Gata4 es un gen supresor tumoral ya que su deleción junto con la de Trp53 en el modelo de Kras* resulta en una aceleración de la progresión tumoral y una menor supervivencia.
Finalmente, muestro que la expresión de GATA4 se pierde en un subtipo de cáncer de páncreas en humanos y que la pérdida conjunta de GATA4 y GATA6 se asocia con un peor pronóstico.
En conjunto, estos estudios respaldan la conclusión de que, en el páncreas, GATA4 juega un papel distinto al de GATA6.
- English
ABSTRACT GATA proteins are a family of transcription factors that play a crucial role in the development of several organs and in the maintenance of their homeostasis. Specifically, Gata4 and Gata6 are known to be necessary for murine pancreas development and, recently, Gata6 has been described to be an important regulator of pancreatic acinar cell differentiation. In addition, a number of studies have attributed Gata6 a tumour suppressor role in pancreatic carcinogenesis, both in mouse and human. Yet, the role of Gata4 in pancreas homeostasis and tumour progression has not been investigated.
I have characterized Gata4 function in the murine pancreas by specifically deleting the gene during embryonic development and have found that, unlike Gata6, Gata4 is not required to maintain acinar homeostasis in the adult.
The study of Gata4 function in tumour initiation and progression by deleting it in a mutant Kras-induced model of pancreatic carcinogenesis (Kras*;Gata4P-/- mice) has revealed that Gata4-null mice develop pancreatic cancer (PDAC) in the absence of PanINs and acino-ductal metaplasia (ADM), which are believed to be the most common PDAC precursors. Lineage tracing experiments have shown that tumours can arise from adult pancreatic acinar cells. In addition, I demonstrate that Gata4 is necessary for PanIN development, as intrapancreatic delivery of IL17 in Kras*;Gata4P-/- mice, which is known to promote PanIN formation in Kras*;Gata4WT mice, results in the development of ductal lesions but not PanIN. I have modelled the lack of ADM/PanIN in vitro by establishing 3D cultures of acinar cells: treatment with EGF induces cyst formation -a surrogate for ADM- in Gata4WT acini, but fails to completely induce such phenomenon in Gata4-/- acini. IL17 treatment induces cysts both in Gata4WT and Gata4-/- acinar cells.
I show that Gata4 is required for the inflammatory response elicited by Kras* in the pancreas. Gata4 regulates expression of secreted factors –among them Reg3β- that activate macrophages to further enhance an inflammatory response.
I also show that Gata4 is a bona fide tumour suppressor as the combined deletion of Gata4 and Trp53 in the mutant Kras-driven model results in acceleration of tumour progression and reduced survival.
Finally, I show that GATA4 expression is lost in a subset of pancreatic cancers in humans and that the concomitant loss of GATA4 and GATA6 is associated with very poor prognosis.
These studies support the conclusion that, in the pancreas, GATA4 plays a distinct role, different from that of GATA RESUMEN Las proteínas
