Resumen de Papel de las vías de señalización de mTOR y B-catenina como dianas moleculares para el desarrollo de antidepresivos de acción rápida
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La depresión mayor es una enfermedad de causa aún desconocida, habiéndose postulado como mecanismos asociados a su etiopatogenia la desregulación de sistemas de neurotransmisión como los monoaminérgicos, y de procesos de proliferación/neuroplasticidad. Los factores neurotróficos, entre ellos el BDNF, así como diversas vías de señalización intracelulares como Wnt/β-catenina y mTOR, han comenzado a ser estudiados con el objetivo de caracterizar tanto su papel en modelos animales de depresión, como su modulación por los tratamientos con fármacos antidepresivos. Dado que la principal limitación de los antidepresivos actuales es su retraso en el efecto, la búsqueda de nuevas dianas moleculares en base a las cuales diseñar fármacos antidepresivos más rápidos y eficaces que los actuales, es uno de los grandes retos de la Neuropsicofarmacología. En este sentido, las vías implicadas en proliferación y plasticidad neuronal presentan un gran potencial.
El estudio de la vía de Wnt/β-catenina, se realizó en el hipocampo, estructura en la que se han descrito modificaciones de los niveles de β-catenina asociados tanto a la enfermedad, como al tratamiento antidepresivo. Para ello generamos dos líneas de ratones condicionales eliminando (cKO) o estabilizando (cST) la proteína β-catenina en células progenitoras de la capa subgranular del giro dentado hipocampal. Ambas líneas expresan la recombinasa CreERT bajo el control del transportador de glutamato-aspartato específico de astrocitos (GLAST) inducible tras la administración de tamoxifeno. Mientras la reducción de la β-catenina induce un fenotipo ansioso/depresivo, la disminución de la proliferación y neurogénesis, y alteraciones en el sistema serotonérgico paralelas a las descritas en el estado depresivo, su estabilización induce un fenotipo antidepresivo, así como un incremento de proliferación y modificaciones en el sistema serotonérgico similares a las inducidas por tratamientos crónicos con antidepresivos clásicos. Estos resultados revelan la importancia de la β-catenina en la proliferación/neurogénesis hipocampal conjuntamente, y en el establecimiento de la conducta depresiva/ansiosa.
El análisis de la vía de mTOR se realizó en la corteza prefrontal medial, y específicamente en la corteza infralímbica por poseer un papel crucial en esta patología, y en el efecto de los fármacos antidepresivos de acción rápida. Para ello se silenció unilateralmente mTOR, produciendo una disminución del mRNA que codifica para mTOR en corteza infralímbica. Dicho silenciamiento indujo una conducta tipo depresiva pero no de tipo ansioso, una disminución de los niveles del mRNA que codifica para el BDNF en corteza infralímbica ipsi y contralateral, y cambios en la regulación gabaérgica del núcleo dorsal del rafe.
En resumen, este trabajo de tesis muestra la relevancia de las vías de señalización de Wnt/β-catenina y mTOR en la etiopatogenia de la depresión mayor, por lo que ambas cascadas de señalización podrían considerarse dianas terapéuticas de interés para la búsqueda de nuevos fármacos antidepresivos.
- English
Major depression is a disease of unknown cause, and the dysregulation of the proliferation/neuroplasticity in certain brain areas has been postulated, among others, as a mechanism associated with its etiopathogeny. As the main limitation of the current antidepressant drugs is their delayed effect, pathways involved in proliferation and plasticity present a great potential in the development of new therapeutic targets. The aim of this work is to study the role of Wnt/β-catenin and mTOR signalling pathways in depression. Here, we have eliminated or stabilized the activity of these pathways, in biologically relevant areas for the etiopathogeny of depression, as well as in the antidepressant effect. The removal of β-catenin or mTOR in hippocampus or infralimbic cortex, respectively, induced an anxious/depressive-like behaviour, and changes in neuroplasticity and the serotonergic system parallel to those associated to depression. On contrast, β-catenin stabilization promotes an antidepressant-like effect, and a pro-resilient phenotype.
