Resumen de Control of endoplasmatic reticulum homeostasis by Doa10-dependent protein degradation
La función, forma e identidad de los orgánulos celulares es determinada, en gran medida, por su composición lipídica y proteica. Para mantener el equilibrio celular, las tasas de síntesis y degradación tanto de proteínas como de lípidos deben controlarse con exactitud. La proteólisis mediante el sistema ubiquitino-proteosómico cumple un papel importante en la regulación del tiempo de vida media de una variedad de proteínas. El normal funcionamiento de numerosos procesos celulares requiere degradación selectiva de proteínas en forma precisa y oportuna; entre estos procesos algunos ejemplos prominentes son: tráfico intracelular y secreción, eliminación de polipéptidos dañados y reparación de ADN. Valga resaltar que anomalías en el sistema ubiquitino-proteosómico han sido asociadas a varias patologías humanas.
Durante la proteosíntesis algunas proteínas mal plegadas se generan, de forma constitutiva, en la membrana y en el lumen del retículo endoplasmático (RE). Estas especies, potencialmente tóxicas, son eliminadas mediante el sistema ubiquitino-proteosómico por una ruta de control de calidad denominada degradación asociada al retículo endoplasmático (DARE). Más allá de esta bien conocida y estudiada función, DARE controla también la abundancia de algunas proteínas del RE correctamente plegadas y funcionales, pero de vida media corta. En este caso la selección y degradación de substratos responde a condiciones fisiológicas específicas y constituye un proceso regulado. De particular relevancia, la síntesis de esteroles se ajusta a los requerimientos celulares a través del control de la estabilidad de la enzima HMGR mediante un mecanismo de retroalimentación.
A pesar de su importancia en la homeostasis del RE, hasta el momento sólo se conocen algunos pocos ejemplos de degradación regulada mediada por DARE.
En el RE de S.cerevisiae tres enzimas ligasas de ubiquitina, entre ellas Doa10, participan en la degradación de proteínas mal plegadas. Con el propósito de encontrar sustratos regulados de Doa10 llevamos a cabo un examen proteómico. Encontramos varios candidatos, involucrados en diversas funciones celulares, y caracterizamos algunos de ellos en mayor profundidad. Demostramos que la degradación dependiente de Doa10 tiene un impacto crucial en la homeostasis de lípidos por medio de la eliminación regulada de Erg1, una enzima del anabolismo de esteroles. Más aún, encontramos que Doa10 lleva a la degradación de proteínas pertenecientes a los cuerpos lipídicos, un orgánulo derivado del RE; este descubrimiento resalta el rol que DARE juega en el control espacial de proteínas y el mantenimiento de la identidad del RE.
