Durante mi PhD he participado en varios proyectos sobre genetica de poblaciones humana. El principal objetivo ha sido ampliar nuestro conocimiento acerca de como la selección natural ha configurado el genoma humano. Particularmente, me he centrado en selección adaptativa a diferentes escalas biológicas: en genes concretos, en rutas biológicas especificas y, finalmente, a nivel de mapa completo de interacciones fisicas entre proteinas. La meta global de estos estudios ha sido explorar como la seleccion natural ha podido contribuir a la hora de comprender los mecanismos subyacentes a la seleccion adaptativa.
En cuanto al caso de genes concretos, he co-participado en diversos estudios basados bien en un escaneado del genoma completo para identificar señales de selección adaptativa, (Laayouni et al. 2013; Colonna et al. 2014) o en aproximaciones basadas en genes candidatos (Patillon et al. 2012; Sabbagh et al. 2013; Gineau et al. In Press). Estos estudios pretenden analizar el impacto de la evolución del sistema inmune bajo la presión de enfermedades infecciosas.
Asimismo, he firmado como primer autor un estudio a nivel de redes de interaccion sobre seleccion adaptativa en la ruta de transduccion de señales Insulina/TOR. Esta ruta juega un papel fundamental en procesos tales como metabolismo energético, crecimiento, reproducción y envejecimiento, estando a su vez implicada en enfermedades metabólicas como obesidad, insulino-resistencia y diabetes. Este estudio fue el pionero de su tipo. No existe ningún otro estudio antes que haya presentado la distribución de los eventos de selección, inferidos a partir de datos de polimorfismos humanos, a lo largo de una ruta metabólica.
He participado también en un estudio similar en la ruta metabólica de la N-glucosilación de la asparagina (Dall'Olio et al. 2012). Después, he llevado a cabo un estudio acerca de la distribución de eventos selectivos en el interactoma (mapa completo de las interacciones fisicas conocidas entre proteinas). En este estudio, (Luisi et al., 2014, enviado) la selección adaptativa se infirió a partir de datos de divergencia, comparando 10 genomas de referencia de mamiferos) y datos de polimorfismos humanos (en tres poblaciones diferentes). Es el segundo estudio de su tipo existente en la literatura, pero el primero en centrarse en adaptación reciente empleando datos de polimorfismo.
A lo largo de mi etapa de doctorado, he contribuido a extender nuestro conocimiento sobre la adaptación de los sistemas moleculares. En primer lugar, mi trabajo ha permitido observar que la selección positiva afecta genes clave en rutas biológicas concretas. El estudio de la ruta Insulina/TOR (Luisi et al., 2012) fue el primero de una serie de 5 articulos (siendo co-autor en uno de ellos Dall'Olio et al., 2012), apuntando a conclusiones similares. Tras ello, nuestro amplio estudio del interactoma (Luisi et al., 2014, enviado) desafía la visión clásica de que la selección positiva ocurre en la periferia de las redes de interacción de genes. De hecho, hemos demostrado que la posición ocupada por genes que han evolucionado selectivamente depende de la escala evolutiva temporal considerada: en la adaptación reciente (inferida desde datos de polimorfismo), eventos selectivos han sido más frecuentemente observados en el centro de la red, mientras que a escalas más amplias (durante la evolución de mamiferos, inferida por datos de divergencia), observamos el patrón contrario. Es probable que a partir de ahora estos resultados sean tenidos en cuenta para subsiguientes desarrollos teóricos, dado que se demuestra que estudiando la selección natural desde una perspectiva de interacciones en una red es informativo y que arroja importantes evidencias acerca de las bases moleculares del proceso de adaptación. Así, el trabajo que he llevado a cabo es pionero en el emergente campo de la biologia evolutiva de sistema, dejando abiertas nuevas preguntas a considerar en próximos estudios. Además, el trabajo acerca de la ruta de la Insulina/TOR es importante para comprender mejor la etiología de varias enfermedades metabólicas en las que se ve implicada. De hecho, el impacto de la selección positiva descrito en esta ruta metabólica ha sido a menudo ignorado y mi trabajo ha ampliado la lista de genes que muy probablemente han estado evolucionando selectivamente. Tal información, arroja luz en genes que muy probablemente realicen funciones importantes en esa ruta. Posteriores analisis funcionales sobre estos genes, podrían facilitar el descubrimiento de mutaciones en la ruta metabólica que potencialmente habrían de interceptar nuevos fármacos.
Igualmente, nuestro trabajo sobre VKORC1 (Patillon et al. 2012) ha extendido nuestro conocimiento acerca de las razones evolutivas para las diferencias en la dosis recomendada de anticoagulantes de la vitamina K en diversas poblaciones mundiales.
Finalmente, la búsqueda en el genoma completo de señales de selección positiva en datos de polimorfismos en una población de etnia gitana, ha identificado una contundente señal de selección en un clúster génico que codifica para Toll-Like Receptors (TLRs) 1, 6 y 10. La familia TLRs es reconocida como una de las familias génicas que interviene en la inmunidad innata. A pesar de que los papeles funcionales de TLRs han sido descritos con detalle, se conoce más bien poco de TLR10, el cuál se expresa en la superficie celular. Nuestro estudio descrito aqui, ha permitido incrementar nuestro conocimiento acerca de este gen. Es más, análisis funcionales han permitido confirmar que los TLRs 1,6 y 10 contienen información genética que modula las respuestas inmunes inducidas por Yersinia pestis, el agente causal de la peste. Este estudio contribuye a nuestra comprensión de las diferencias en la susceptibilidad entre Europeos y otras poblaciones ante enfermedades. Además, la evolución hacia un perfil inflamatorio inducido por infecciones a lo largo de la historia, permitiría explicar el aumento de enfermedades autoinmunes en poblaciones humanas actuales.
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