Positive selection in humans: from singles to interaction maps
- Autores: Pierre Luisi
- Directores de la Tesis: Jaume Bertranpetit Busquets (dir. tes.), Hafid Laayouni (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Montserrat Aguadé Porres (presid.), Arcadi Navarro Cuartiellas (secret.), Lluís Quintana-Murci (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Durante mi PhD he participado en varios proyectos sobre genetica de poblaciones humana. El principal objetivo ha sido ampliar nuestro conocimiento acerca de como la selección natural ha configurado el genoma humano. Particularmente, me he centrado en selección adaptativa a diferentes escalas biológicas: en genes concretos, en rutas biológicas especificas y, finalmente, a nivel de mapa completo de interacciones fisicas entre proteinas. La meta global de estos estudios ha sido explorar como la seleccion natural ha podido contribuir a la hora de comprender los mecanismos subyacentes a la seleccion adaptativa.
En cuanto al caso de genes concretos, he co-participado en diversos estudios basados bien en un escaneado del genoma completo para identificar señales de selección adaptativa, (Laayouni et al. 2013; Colonna et al. 2014) o en aproximaciones basadas en genes candidatos (Patillon et al. 2012; Sabbagh et al. 2013; Gineau et al. In Press). Estos estudios pretenden analizar el impacto de la evolución del sistema inmune bajo la presión de enfermedades infecciosas.
Asimismo, he firmado como primer autor un estudio a nivel de redes de interaccion sobre seleccion adaptativa en la ruta de transduccion de señales Insulina/TOR. Esta ruta juega un papel fundamental en procesos tales como metabolismo energético, crecimiento, reproducción y envejecimiento, estando a su vez implicada en enfermedades metabólicas como obesidad, insulino-resistencia y diabetes. Este estudio fue el pionero de su tipo. No existe ningún otro estudio antes que haya presentado la distribución de los eventos de selección, inferidos a partir de datos de polimorfismos humanos, a lo largo de una ruta metabólica.
He participado también en un estudio similar en la ruta metabólica de la N-glucosilación de la asparagina (Dall'Olio et al. 2012). Después, he llevado a cabo un estudio acerca de la distribución de eventos selectivos en el interactoma (mapa completo de las interacciones fisicas conocidas entre proteinas). En este estudio, (Luisi et al., 2014, enviado) la selección adaptativa se infirió a partir de datos de divergencia, comparando 10 genomas de referencia de mamiferos) y datos de polimorfismos humanos (en tres poblaciones diferentes). Es el segundo estudio de su tipo existente en la literatura, pero el primero en centrarse en adaptación reciente empleando datos de polimorfismo.
A lo largo de mi etapa de doctorado, he contribuido a extender nuestro conocimiento sobre la adaptación de los sistemas moleculares. En primer lugar, mi trabajo ha permitido observar que la selección positiva afecta genes clave en rutas biológicas concretas. El estudio de la ruta Insulina/TOR (Luisi et al., 2012) fue el primero de una serie de 5 articulos (siendo co-autor en uno de ellos Dall'Olio et al., 2012), apuntando a conclusiones similares. Tras ello, nuestro amplio estudio del interactoma (Luisi et al., 2014, enviado) desafía la visión clásica de que la selección positiva ocurre en la periferia de las redes de interacción de genes. De hecho, hemos demostrado que la posición ocupada por genes que han evolucionado selectivamente depende de la escala evolutiva temporal considerada: en la adaptación reciente (inferida desde datos de polimorfismo), eventos selectivos han sido más frecuentemente observados en el centro de la red, mientras que a escalas más amplias (durante la evolución de mamiferos, inferida por datos de divergencia), observamos el patrón contrario. Es probable que a partir de ahora estos resultados sean tenidos en cuenta para subsiguientes desarrollos teóricos, dado que se demuestra que estudiando la selección natural desde una perspectiva de interacciones en una red es informativo y que arroja importantes evidencias acerca de las bases moleculares del proceso de adaptación. Así, el trabajo que he llevado a cabo es pionero en el emergente campo de la biologia evolutiva de sistema, dejando abiertas nuevas preguntas a considerar en próximos estudios. Además, el trabajo acerca de la ruta de la Insulina/TOR es importante para comprender mejor la etiología de varias enfermedades metabólicas en las que se ve implicada. De hecho, el impacto de la selección positiva descrito en esta ruta metabólica ha sido a menudo ignorado y mi trabajo ha ampliado la lista de genes que muy probablemente han estado evolucionando selectivamente. Tal información, arroja luz en genes que muy probablemente realicen funciones importantes en esa ruta. Posteriores analisis funcionales sobre estos genes, podrían facilitar el descubrimiento de mutaciones en la ruta metabólica que potencialmente habrían de interceptar nuevos fármacos.
Igualmente, nuestro trabajo sobre VKORC1 (Patillon et al. 2012) ha extendido nuestro conocimiento acerca de las razones evolutivas para las diferencias en la dosis recomendada de anticoagulantes de la vitamina K en diversas poblaciones mundiales.
Finalmente, la búsqueda en el genoma completo de señales de selección positiva en datos de polimorfismos en una población de etnia gitana, ha identificado una contundente señal de selección en un clúster génico que codifica para Toll-Like Receptors (TLRs) 1, 6 y 10. La familia TLRs es reconocida como una de las familias génicas que interviene en la inmunidad innata. A pesar de que los papeles funcionales de TLRs han sido descritos con detalle, se conoce más bien poco de TLR10, el cuál se expresa en la superficie celular. Nuestro estudio descrito aqui, ha permitido incrementar nuestro conocimiento acerca de este gen. Es más, análisis funcionales han permitido confirmar que los TLRs 1,6 y 10 contienen información genética que modula las respuestas inmunes inducidas por Yersinia pestis, el agente causal de la peste. Este estudio contribuye a nuestra comprensión de las diferencias en la susceptibilidad entre Europeos y otras poblaciones ante enfermedades. Además, la evolución hacia un perfil inflamatorio inducido por infecciones a lo largo de la historia, permitiría explicar el aumento de enfermedades autoinmunes en poblaciones humanas actuales.
Bibliography Vincenza Colonna, Qasim Ayub, Yuan Chen, Luca Pagani, Pierre Luisi, Marc Pybus, Yali Xue, Chris Tyler-Smith, The 1000 Genomes Project Consortium Human genomic regions with exceptionally high levels of population di erentiation identied from 911 whole-genome sequences. Genome Biol. 2014 Jun 30; 15(6):R88 Giovanni M. Dall'Olio, Hafid Laayouni, Pierre Luisi, Martin Sikora, Ludovica Montanucci and Jaume Bertranpetit Distribution of events of positive selection and population di erentiation in a metabolic pathway: the case of asparagine N-glycosylation. BMC Evol Biol. 2012 Jun 25;12:98 Begoña Dobon, Hisham Hassan, Hafid Laayouni, Pierre Luisi, Isis Ricañoo-Ponce, Alexandra Zhernakova, David Comas, Mihai G. Netea, and Jaume Bertranpetit.
The genetics of human populations of the Sudanese region: a novel Nilotic component in the African landscape and signals of positive selection in the East-African. In preparation.
Laure Gineau, Pierre Luisi, Erick C. Castelli, Jacqueline Milet, David Courtin, Blandine Patillon, Hafid Laayouni, Philippe Moreau, Eduardo A. Donadi and Andre Garcia Balancing immunity and tolerance: genetic footprint of natural selection in the HLAG 5' upstream regulatory region. In Press Hafid Laayouni, Marije Oosting, Pierre Luisi, Mihai Ioana, Santos Alonso, Isis Ricaño-Ponce, Gosia Trynka, Alexandra Zhernakova, Theo Plantinga, Shih-Chin Cheng, Jos W.M. van der Meer, Thelma BK, Radu Popp, Ajit Sood, Cisca Wijmenga, Leo A.B. Joosten, Jaume Bertranpetit and Mihai G. Netea Common evolutionary signals in European and Rroma populations: convergent evolution exerted by plague on TLR1/TLR6/TLR10 pattern recognition system. Proc Natl Acad Scien U S A. 2014 Feb 18; 111(7): 2668-73 Pierre Luisi, David Alvarez-Ponce, Giovanni M. Dall'Olio, Martin Sikora, Jaume Bertranpetit and Hafid Laayouni Network-level and population genetics analysis of the insulin/TOR signal transduction pathway across human populations. Mol Biol Evol. 2012 May;29(5):1379-92.
Pierre Luisi*, David Alvarez-Ponce*, Marc Pybus, Mario A. Fares, Jaume Bertranpetit and Hafid Laayouni Recent positive selection targets the center of the human protein-protein interaction network. Submitted.
* Equal contribution Mayukh Mondal, Garima Juyal, Pierre Luisi, Hafid Laayouni, Peter Heutink, Jaume Bertranpetit, Ferran Casals and Thelma BK. Population and genomic lessons from genetic analysis of two Indian populations. Hum Genet. 2014 Jul 1.
Blandine Patillon*, Pierre Luisi*, Helene Blanche, Etienne Patin, Howard M. Cann, Emmanuelle Genin and Audrey Sabbagh Positive selection in the chromosome 16 VKORC1 genomic region has contributed to the variability of anticoagulant response in humans. PLoS One. 2012;7(12):e53049 * Equal contribution Blandine Patillon, Pierre Luisi, Audrey Sabbagh and Emmanuelle Genin Signatures Of Recent Positive Selection At The VKORC1 Gene Locus. Genetic epidemiology. 2012;36(2), 170-170 Blandine Patillon, Pierre Luisi, Estella Poloni, Sotiria Boukouvala, Pierre Darlu, Emmanuelle Genin A homogenizing process of selection has maintained an 'ultra-slow' acetylation NAT2 variant in humans. In Press Marc Pybus*, Giovanni M Dall'Olio*, Pierre Luisi*, Manu Uzkudun*, Angel Carreño-Torres, Pavlos Pavlidis, Hafid Laayouni, Jaume Bertranpetit and Johannes Engelken.
1000 Genomes Selection Browser 1.0: a genome browser dedicated to signatures of natural selection in modern humans. Nucleic Acids Res. 2013 Nov 25 * Equal contribution Marc Pybus*, Pierre Luisi*, Giovanni M Dall'Olio*, Manu Uzkudun, Angel Carre~no-Torres, Pavlos Pavlidis, Had Laayouni, Jaume Bertranpetit and Johannes Engelken.
A machine-learning framework to detect and classify hard selective sweeps in human populations. Submitted * Equal contribution Audrey Sabbagh*, Pierre Luisi*, Erick C. Castelli, Laure Gineau, David Courtin, Jacqueline Milet, Juliana D. Massaro, Hafid Laayouni, Philippe Moreau, Eduardo A. Donadiand Andre Garcia Worldwide genetic variation at the 3' untranslated region of the HLA-G gene: balancing selection inuencing genetic diversity. Genes Immun. 2013 Dec 19 * Equal contribution
