Skeletal muscle aging: stem cell function and tissue homeostasis
- Autores: Pedro Sousa
- Directores de la Tesis: Purificacion Muñoz Canoves (dir. tes.), Eusebio Perdiguero Santamaría (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2012
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Salvador Aznar Benitah (presid.), Susana González López (secret.), Antonio Serrano (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX e-Repositori UPF
- Resumen
El envejecimiento se acompaña de una reducción en la capacidad regeneradora y homeostática de todos los tejidos y órganos, y se asocia generalmente con una reducción en la función de las células madre. El envejecimiento del tejido muscular está caracterizado concretamente por una reducción global de la masa muscular y un empeoramiento de la función de tejido, particularmente prominentes en individuos muy viejos (geriátricos) que padecen sarcopenia. La pérdida muscular asociado a la edad, se acompaña de una reducción en la capacidad de regeneración del músculo y en una reducción del número y la función de las células madre residentes en el músculo (células satélite). Aunque la sarcopenia sea una de las causas principales de la pérdida general de función fisiológica del músculo, los mecanismos implicados en la reducción de la homeostasis muscular y de actividad de las células satélite no han sido completamente caracterizados. Para entender los procesos que contribuyen al fenotipo asociado con el envejecimiento del músculo esquelético, es necesario identificar los reguladores moleculares implicados en el declive de la función de las células madre y en los procesos de crecimiento y atrofia muscular.
Mediante el análisis comparativo del transcriptoma de células madre musculares aisladas de ratones jóvenes y de ratones viejos (geriátricos), hemos encontrado cambios específicos en su perfil de expresión génica que apuntan a los procesos biológicos dominantes y a los marcadores moleculares potencialmente asociados con el envejecimiento de las células satélite, entre los que destaca p16INK4a. Por ello, hemos utilizado ratones deficientes en Bmi1 para explorar más profundamente las implicaciones de la sobreexpresión de p16INK4a en la función de las células satélite. Bmi1 es un miembro de la familia de proteínas del grupo Polycomb y los defectos encontrados en ratones Bmi1-/-, se han asociado en gran parte a la desrepresión del locus de INK4a/p16. Hemos encontrado que células satélite jóvenes del ratón Bmi1-/- presentan sobrexpresión de p16INK4a, que correlacionan con una reducción en el número de la células, y en su capacidad de proliferación y autorenovación. Además hemos identificado un grupo de procesos biológicos comunes entre las células satélite viejas y las deficientes en Bmi1, sugiriendo que la regulación epigenética mediada por Bmi1 puede ser la base de muchos de los cambios intrínsecos que ocurren en células envejecidas fisiológicamente. Además, demostramos que la pérdida Bmi1 causa defectos en el crecimiento postnatal/adulto del músculo, caracterizado por pérdida de masa muscular con fibras más pequeñas, típico del músculo atrofiado senescente o sarcopénico. Puesto que la expresión de p16 está aumentada específicamente en el músculo de ratones viejos, sarcopénicos y en un modelo del ratón con envejecimiento (senescencia) acelerado (SAMP8), proponemos que el eje Bmi1/p16 puede actuar particularmente en las células madre musculares de los ancianos.
La pérdida de masa muscular es una de las consecuencias fisiológicas de la sarcopenia y la identificación de nuevos factores que regulen el crecimiento y atrofia del músculo es de gran importancia para aplicaciones terapéuticas. Hemos descubierto un nuevo papel de las Sestrinas como factores promotores del crecimiento del músculo esquelético en el adulto. Hemos encontrado que la expresión de las Sestrinas se regula en modelos del ratón de atrofia y de hipertrofia muscular y en miopatías humanas. Mediante experimentos de ganacia de función hemos demostrado que las Sestrinas inducen el crecimiento del músculo esquelético, activando el ruta de señalización de IGF1/PI3K/AKT.
