Resumen de MET and epithelial to mesenchymal transition as novel targets in small cell lung cancer
El Cáncer de Pulmón de Célula Pequeña (CPCP) es una enfermedad altamente letal debido a su naturaleza quimiorefractaria después del tratamiento de primera línea. Los mecanismos para derrotar estar quimioresistencia han fracasado hasta la fecha. MET es un receptor de membrana tirosina cinasa y su activación está asociada a una incrementada motilidad, migración e invasión en células tumorales. MET está activado en diversos tipos tumorales y está asociado al pronóstico de los pacientes. La activación de MET mediante su ligando natural ¿Factor de Crecimiento Hepatocitario¿ (HGF) ha estado involucrado en la Transición Epitelio- Mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células disminuyen su adhesión, pierden la polaridad, adquieren la habilidad de migrar e invaden los tejidos adyacentes. La EMT está también asociada a la resistencia a agentes antitumorales. Nuestra hipótesis es que la EMT inducida por HGF explicaría la resistencia a la quimioterapia en el CPCP y que los inhibidores de MET podrían revertir este fenómeno.
En nuestro trabajo demostramos que la activación de MET inducida por HGF en líneas celulares de CPCP dio lugar a un fenotipo más agresivo. En dos series independientes de CPCP humano demostramos que la fosforilación de MET estaba asociada a un peor pronóstico. En modelos preclínicos observamos que la activación de MET mediante HGF indujo la EMT, dando lugar a quimioresistencia in vitro e in vivo. La inhibición de MET fue capaz de bloquear o revertir este proceso, sensibilizando las células tumorales a la quimioterapia. Los marcadores mesenquimales en muestras humanas de CPCP se asociaron a activación de MET, prediciendo una peor supervivencia. Además, la expresión de estos marcadores estaba incrementada en la enfermedad quimiorefractaria. Estos resultados sugieren que el uso de inhibidores de MET en combinación con quimioterapia como una aproximación terapéutica en la subpoblación de pacientes de CPCP con activación de MET merece una investigación más extensa.
