The Crosstalk between LXR and JNK pathways: mechanisms and mediators

• Autores: Kader Cavusoglu
• Directores de la Tesis: Carme Caelles Franc (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pablo García de Frutos (presid.), Eusebio Perdiguero Santamaría (secret.), Antonio Castrillo Viguera (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Agentes patógenos de los alimentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  e-Repositori UPF 
• Resumen

  • La respuesta inflamatoria es un proceso mediado por el sistema inmune que tiene como finalidad proteger al organismo de agresiones externas que puedan comprometer el buen funcionamiento de sus tejidos u órganos, como la infección por patógenos, el daño físico producido por heridas o la acción de agentes estresantes como la exposición a radiación ultravioleta. Además, la respuesta inflamatoria también ponerse en marcha debido a condiciones de estrés generadas por el propio organismo como es la hipertrofia de los adipocitos en el caso de la obesidad. Por estos motivos, en los últimos años se ha puesto de manifiesto que la respuesta inflamatoria es un componente patogénico importante no solo en enfermedades hasta ahora ya reconocidas como inflamatorias, como la artritis reumatoide o el asma, sino también en otro tipo de enfermedades como son la obesidad, la diabetes tipo 2 o el cáncer (1). Por estos motivos, en la actualidad hay un creciente interés en encontrar maneras más eficaces y selectivas de controlar la respuesta inflamatoria.

    La respuesta inflamatoria esta mediada por diversas rutas de transducción de señales entre las que destacan las que implican a las de SAPK/AP-1 y IKK/NF¿B que son responsables de la activación transcripcional de genes pro-inflamatorios (2). La actividad de estas rutas, y por ende la inflamación, puede contrarrestarse por la acción de ciertos miembros de la familia de los receptores nucleares (NRs) como son el receptor de los glucocorticoides o el de retinoides, entre otros. Se han descrito diversos mecanismos por los que estos NRs pueden inhibir la respuesta inflamatoria, siendo la inhibición de la activación de la rutas de las SAPKs uno de ellos (3).

    El objetivo de esta tesis fue estudiar si LXR, miembro de la superfamilia de NRs con actividad reguladora del metabolismo lipídico pero también anti-inflamatoria, podía estar ejerciendo esta última propiedad a través de la inhibición de las SAPKs y, de ser así, cual era el mecanismo responsable de dicha inhibición. Los resultados obtenidos demuestran que la activación de LXR por su ligando específico inhibe la activación de ambas rutas de SAPKs, tanto la de JNK como la de p38MAPK. Además. se ha identificado que LXR inhibe la activación de la rutas de SAPKs a través de la activación transcripcional del gen que codifica para la proteína fosfatasa PP5, la cual desfosforila, y concomitantemente inactiva, a la MAP3K Ask1. Por una parte, se ha comprobado que la mera sobre-expresión de PP5 inhibe la activación de JNK y p38 en respuesta a Ask1 y la consecuente activación transcripcional dependiente de la fosforilación de AP-1 por las SAPKs. Por otra parte, tanto el knock-out como knock-down de PP5 bloquea la acción inhibitoria de LXR sobre las rutas de las SAPKs y sobre la expresión de alguno de los genes pro-inflamatorios como el de la MMP13. En resumen, este estudio ha permitido identificar a PP5 como un nuevo gen diana de LXR con actividad anti-inflamatoria. Por tanto, aporta una nueva diana de potencial acción terapéutica en enfermedades con componente inflamatorio. Además, ha contribuido por una parte a generalizar la inhibición de las SAPKs como un mecanismo anti-inflamatorio común para distintos NRs y, por otra, a evidenciar la diversidad de mecanismos empleados por distintos NRs para llevar a cabo dicha inhibición.

    References 1. Gregor MF, Hotamisligil GS. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol. 2011;29:415-45.

    2. Medzhitov R, Horng T. Transcriptional control of the inflammatory response. Nature Rev. Immunol. 9:692-703.

    3. Caelles C et al. Nuclear hormone receptor antagonism with AP-1 by inhibition of the JNK pathway. Genes & Dev. 11:3351-64.