Notch activation and downstream targets in embryonic hematopoiesis

• Autores: Jordi Guiu
• Directores de la Tesis: Anna Bigas Salvans (dir. tes.), Lluís Espinosa Blay (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Torres Sánchez (presid.), Fernando Giráldez Orgaz (secret.), Thierry Jaffredo (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Genética
      • Embriología
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  e-Repositori UPF 
• Resumen

  • La regió de l'aorta-gonada-mesonefros (AGM) és el primer nínxol de les cèl·lules mare hematopoètiques. Està descrit que la via de Notch és necessària per generar artèries i cèl·lules mare hematopoètiques. Les cèl·lules mare hematopoètiques es generen a partir de les artèries durant el desenvolupament embrionari. Tenint en compte que els vasos arterials es formen abans que les cèl·lules mare hematopoètiques, durant molt temps ha estat controvertit si la via de Notch només indueix la formació d'artèries i en canvi l'abscència de cèl·lules mare hematopoètiques és un efecte secundari o si per contra, la via de Notch participa activament en la inducció d'ambdós programes genètics, l'arterial i l'hematopoètic. Moltes de les funcions descrites de la via de Notch són conseqüència de l'expressió de les seves dianes transcripcionals: Hes i Hes-related (Hrt). No obstant cada cop s'estan identificant noves dianes transcripcionals de la via de Notch que són específiques de teixit.

    En aquesta tesis doctoral, demostrem que l'activació de la via de Notch per part del lligand Jagged1 és necessària per activar el programa hematopoètic però no cal per establir el programa arterial. Aquest fet demostra que la via de Notch juga un paper clau i directe en l'hematopoèsi embrionaria. Per sota de la via de Notch mostrem que els embrions deficients en Hes1 i Hes5 mantenen intacte el programa arterial. Cal remarcar que també generen més quantitat de cèl·lules mare hematopoètiques però que no són funcionals. A més tal mutants, tenen nivells més alts d'expressió dels gens Runx1, Myb i Gata2; els quals són importants reguladors de l'hematopoèsi. Per acabar demostrem que Notch activa la transcripció de Gata2 i que HES-1 l'inhibeix. Això genera un Incoherent Feed-Fordward loop, el qual regula estretament els nivells de Gata2 necessàris per generar cèl·lules mare hematopoètiques.