Generation of human dopaminergic neurons from induced pluripotent stem cells to model Parkinson's disease

• Autores: Adriana Sánchez Danés
• Directores de la Tesis: Angel Raya (codir. tes.), Antonella Consiglio (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Alberch Vié (presid.), Cristina Pujades Corbi (secret.), Alberto Lleó Bisa (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología humana
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  e-Repositori UPF 
• Resumen

  • La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa incurable que causa invalidez y muerte prematura. Los pacientes que sufren esta patología presentan alteraciones motoras debidas a una degeneración gradual de las neuronas dopaminérgicas que proyectan desde la sustancia nigra hasta el estriado. A nivel microscópico se observa la presencia de agregados proteicos insolubles en el citosol de las neuronas conocidos como cuerpos o neuritas de Lewy. Los mecanismos patológicos responsables de la EP no se conocen bien, posiblemente debido a la falta de modelos animales y celulares adecuados. Por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar modelos experimentales fiables que recapitulen las características básicas de la EP. El reciente desarrollo de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) ha permitido la generación de iPSC específicas de paciente y su uso para modelar enfermedades humanas, ahora bien, no está claro si esta estrategia se puede utilizar para modelar exitosamente enfermedades de origen tardío, como la EP. Es importante destacar que el modelado de enfermedades utilizando iPSC, se basa, en gran medida en la existencia de protocolos eficientes para la diferenciación de las iPSC hacia el tipo celular relevante para la enfermedad. Durante este período, por primera vez, se ha desarrollado un protocolo para la eficiente diferenciación de las iPSC hacia neuronas dopaminérgicas con las propiedades características de neuronas dopaminérgicas nigrostriatales, mediante la expresión forzada de LMX1A utilizando vectores lentivirales. A continuación, se ha generado un modelo celular usando iPSC derivadas de pacientes de EP que recapitula las principales características fenotípicas de la enfermedad, como la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la acumulación de ¿-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas. En general, nuestros resultados demuestran que se ha desarrollado una valiosa herramienta para el estudio de los mecanismos patológicos que conducen a la EP, así como una nueva plataforma para el descubrimiento de nuevos fármacos encaminados a prevenir o evitar la neurodegeneración.